首页»审查决定查询
 发明创造名称
发明创造名称 β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途
 外观设计名称
外观设计名称 
 决定号
决定号 46004
 决定日
决定日 2020-08-26 00:00:00.0
 委内编号
委内编号 4W109853
 优先权日
优先权日 
 申请(专利)号
申请(专利)号 200880111892.5
 申请日
申请日 2008-10-16 00:00:00.0
 复审请求人
复审请求人 
 无效请求人
无效请求人 亚宝药业集团股份有限公司
 授权公告日
授权公告日 2013-01-16 00:00:00.0
 审定公告日
审定公告日 
 专利权人
专利权人 波尔多大学
 主审员
主审员 潘珂
 合议组组长
合议组组长 李瑛琦
 参审员
参审员 陈龙飞
 国际分类号
国际分类号 A61K31/00,A61K31/138,A61K31/18,A61K31/222,A61K31/404,A61K31/4045,A61K31/4704,A61K31/5377,A61K31/36,A61P35/00
 外观设计分类号
外观设计分类号 
 法律依据
法律依据 专利法第26条第3、4款,专利法实施细则第20条第1款,专利法第22条第2、3款
 决定要点
决定要点
 制药用途发明在药品研发中处于离转化运用到医疗实践最近的节点,由于对安全性和有效性要求高,因此研发难度和投入大,但是效仿非常容易,尤其是老药新用的情况,亟需对该类有价值的发明给予周全的专利保护。一项疗效确定的制药用途发明技术方案的提出,或需缜密的观察和巧妙的构思,或需经过大量的试错,然而一旦技术方案被提出,沿着已知的药理学、病理学有关机理的蛛丝马迹,很容易重构一条符合线性逻辑关系的路径而反推得到该技术方案,如果这种证明方式忽视了体内的复杂生理环境、忽略了致病机理的多样性和不确定性,则显然属于“事后之明”,会损害专利权人的合法利益。
 全文
本专利的专利号为200880111892.5,要求享有EP07291273.6(申请日为2007年10月19日)和US 60/989507(申请日为2007年11月21日)的优先权,申请日为2008年10月16日,授权公告日为2013年01月16日。2020年02月17日,专利权人由维克多塞加伦波尔多第二大学变更为波尔多大学。
授权公告的权利要求书如下:
“1. 一种β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途,所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。
2. 根据权利要求1所述的用途,其中,所述β-阻断剂具有内在拟交感活性。
3. 根据权利要求1-2中任一项所述的用途,其中,所述药物是用于治疗毛细血管瘤和/或毛细血管婴儿血管瘤的药物。
4. 根据权利要求3所述的用途,其中,所述药物是糖浆或可注射的溶液。
5. 根据权利要求3所述的用途,其中,所述药物是用于口服施用的药物,选自包含液体制剂、口服泡腾剂型、口服粉剂、多颗粒系统、口服可分散剂型的组。
6. 根据权利要求5所述的用途,其中,所述用于口服施用的药物是选自包含溶液、糖浆、悬浮液、乳剂和口服滴剂的组的液体制剂。
7. 根据权利要求3所述的用途,其中,所述药物是用于口腔和舌下途径的药物。
8. 根据权利要求3所述的用途,其中,所述药物是用于局部-经皮施用的药物。
9. 根据权利要求8所述的用途,其中,所述用于局部施用的药物选自包含软膏剂、乳膏剂、凝胶、洗涤剂、贴片、泡沫的组。
10. 根据权利要求3所述的用途,其中,所述药物是用于鼻部施用的药物。
11. 根据权利要求3所述的用途,其中,所述药物是用于直肠施用的药物。
12. 根据权利要求3所述的用途,其中,所述药物是用于胃肠外施用的药物。”
请求人亚宝药业集团股份有限公司于2019年12月06日向国家知识产权局提出了无效宣告请求,请求宣告本专利权利要求1-12全部无效,同时提交了如下证据:
证据1:Premal H Thaker等,Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma,Nature Medicine,2006,12(8):第939-944页,公开日2006年08月31日;
证据2:Gabriel Perlemuter等, Billiary obstruction caused by portal cavernoma:a study of 8 cases,Journal of Hepatology,1996,25,第58-63页,公开日1996年12月31日;
证据3:Garcia Escańo MD等,Chronic cholestasis as a presentation form of portal cavernoma,Gastroenterol Hepatol,1998,21(4):第1-2页,公开日1998年4月30日;
证据4:公开号为US20050267128A1的美国专利申请公开文本,公开日2005年12月01日;
证据5:公开号为US20030144298A1的美国专利申请公开文本,公开日2003年07月31日;
证据6:公开号为WO2008121665A1的国际专利申请公开文本,优先权日2007年04月02日,公开日2008年10月09日;
证据7:公开号为WO2007054975A1的国际专利申请公开文本,公开日2007年05月18日;
证据8:公开号为CN101460175A的中国专利申请公开文本,优先权日2006年05月15日,申请日2007年04月06日,公开日2009年06月17日;
证据9:邵肖梅等主编,《实用新生儿学》,人民卫生出版社,2015年05月第4版第23次印刷,第875-876页,公开日2015年05月31日;
证据10:Maria J.Razon等,Increased Apoptosis Coincides with Onset of Involution in Infantile Hemangioma,Microcirculation,1998,5,第189-195页,公开日1998年12月31日;
证据11:Sally K.Sommers Smith等,Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells,In Vitro Cell.Dev.Biol-Animal,2002,38,第298-304页,公开日2002年09月30日;
证据12:公开号为CN1233177A的中国专利申请公开文本,公开日1999年10月27日;
证据13:Silvano Sozzani等,Propranolol,a Phosphatidate Phosphohydrolase Inhibitor,Also Inhibitors Protein Kinase C,The Journal of Biological Chemistry,1992,267(28):第20481-20488页,公开日1992年10月05日;
证据14:公开号为US20050271596A1美国专利申请公开文本,公开日2005年12月08日;
证据15:Christine Léauté-Labrèze等,Propranolol for Severe Hemangiomas of Infancy,The New England Journal of Medicine,2008,358(24):第2649-2651页,公开日2008年06月12日;
证据16:本专利优先权文本US60/989507, 申请日2007年11月21日;
证据17:本专利优先权文本EP07291273.6, 申请日2007年10月19日;
证据18:金汉珍等主编,《实用新生儿学》,人民卫生出版社,1997年03月第2版第3次印刷,第792-793页,公开日1997年03月31日;
证据19:张涤生主编,《整复外科学》,上海科学技术出版社,1979年01月第1次印刷,第135-137页。
经形式审查合格,国家知识产权局于2019年12月26日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人,同时成立合议组对本案进行审查。
2020年01月06日,请求人提交了补充意见陈述书和证据1-7、10-11、13-17的相关内容中文译文。
请求人在2019年12月06日和2020年01月06日提出的无效理由为:说明书未充分公开权利要求1-12的技术方案,不符合专利法第26条第3款的规定;权利要求1-12得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定;权利要求1-12不清楚或不简要,不符合专利法实施细则第20条第1款的规定;权利要求1-12相对于证据1-8、证据15任意一项不具备新颖性,不符合专利法第22条第2款的规定;相对于证据1-7和证据15的任一项或上述证据分别与公知常识的结合,相对于证据10和11的结合,或其与公知常识的结合,相对于证据12与13的结合,或其与公知常识的结合,相对于证据14与前述证据1-7和10-13、15的结合,相对于证据1-7中的任一项与证据10-15中的任一项的结合,权利要求1-12不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。
国家知识产权局本案合议组于2020年01月13日将请求人2020年01月06日提交的补充无效理由和证据副本转送给专利权人。
针对上述无效宣告请求书,专利权人于2020年02月10日提交了意见陈述书、修改的权利要求书和反证1-15,对权利要求书所作修改为将权利要求1中的“血管瘤”修改为“毛细血管瘤或毛细血管婴儿血管瘤”,并删除了原权利要求3中的“毛细血管瘤”。本次修改的权利要求1、3为:
“1. 一种β-阻断剂在制备用于治疗毛细血管瘤或毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途,所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。”
“3. 根据权利要求1-2中任一项所述的用途,其中,所述药物是用于治疗毛细血管婴儿血管瘤的药物。”
专利权人提交的反证1-15为:
反证1:E.Villain 等,Low incidence of cardiac events with β-blocking therapy in chi1dren with long QT syndrome,European Heart Journal,2004(25),第1405-1411页,相关中文译文;
反证2:Karen I. Fritz等,Effect of β-Blockade on Symptomatic Dexamethasone-Induced Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy in Premature Infants:Three Case Reports and Literature Review,Journal of Perinatology,18(1),1998年,相关中文译文;
反证3:Karen Kilian,Hypertesion in Neonates Causes and Treatments, Journal of Perinat & Neonatal Nursing,17(1), 2003年,第65-74页,相关中文译文;
反证4:Lisa Weibel, Propranolol-un nouveau traitement pour les hémangiomes infantiles, Paediatrica,20(2),2009年,第29-31页,相关中文译文;
反证5:Tinte Itinteang等,Expression of components of the renin-angiotensin system in proliferating infantile hemangioma may account for the propranolol-induced accelerated involution,Journal of Plastic Reconstructive & Aesthetic Surgery,2010年,第1-7页,相关中文译文;
反证6:Matthew R.Ritter等,Pathogenesis of infantile haemangioma: new molecular and cellular insights,Expert Reviews in Molecular Medicine,9(32),2007年,相关中文译文;
反证7:Zia A.Kahn等,Multipotential stem cells recapitulate human infantile hemangioma in immunodeficient mice,The Journal of Clinical Investigation, 118(7), 2008年,第2592-2599页,相关中文译文;
反证8:Shoshana Greenberger等,Infantile Hemangioma-Mechanism(s) of Drug Action on a Vascular Tumor, Cold Spring Harbor Perspectives Medicine, 2011年,相关中文译文;
反证9:Liu Xiansheng等,The Regulating Effects of Protein Kinase C on the Tone of Guinea-pig Trachea and Human Lobus Bronchi,Journal of Tongni Medical University,18(2), 1998年,第94-96、第100页,相关中文译文;
反证10:Ronald Anderson等,Membrane Stabilizing Anti-Oxidative Interactions of Propranolol and Dexpropranolol with Neutrophils,Biochemical Pharmacology, 1996年,第341-349页,相关中文译文;
反证11:M.C.C.Martins等,Chronic propranolol treatment causes desensitization of the steroidogenic response in testicular interstitial cells but does not alter protein kinase C, Archives of Andrology,2006年,第215-221页,相关中文译文;
反证12:C.H.Storch等,Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action, British Journal of Dermatology, 2010年,第269-274页,相关中文译文;
反证13:Helen J.Mackay等,Targeting the protein kinase C family:are we there yet?, Nature Reviews Cancer, 2007年,第554-562页,相关中文译文;
反证14:Debabrata Dash等,Effects of propranolol on platelet signal transduction, Biochemical Journal, 1995年,第99-104页,相关中文译文;
反证15:P.H.Hoeger, Infantile haernangioma:New aspects on the pathogenesis of the most common skin tumour in children,TheBritish Journal of Dermatology,2011年,164(2),第234-235页,相关中文译文。
合议组于2020年02月20日将专利权人于2020年02月10日提交的意见陈述书和反证以及修改的权利要求书副本转送给请求人。
针对国家知识产权局于2020年01月13日发出的转文通知书及其附件,专利权人于2020年02月27日提交了意见陈述书,同时提交了证据1、证据5-证据7、证据10、证据14-证据15的部分更正译文。
合议组于2020年03月06日将专利权人于2020年02月27日提交的意见陈述书和更正译文副本文件转送给请求人。
针对国家知识产权局于2020年03月06日发出的转文通知书及其附件,请求人于2020年04月07日提交了意见陈述书,在专利权人修改的权利要求书基础上认为:本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定,权利要求1-12不符合专利法第26条第4款、专利法实施细则第20条第1款的规定,相对于证据7或证据8,权利要求1-12不具备专利法第22条第2款规定的新颖性;相对于证据11、公知常识和/或证据23的结合,相对于证据10、证据11的结合或其进一步结合公知常识和/或证据23,相对于证据7、证据8任一项或其与公知常识的结合,或在请求书和补充意理由创造性组合方式的基础上进一步结合证据20、证据21、证据22和/或证据23的启示,权利要求1-12不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。请求人同时提交了证据20至证据23,以及证据7、反证4、反证11和反证12的补充中文译文。
证据20至证据23为:
证据20:焉晋绪等编著,口腔领面良性肿瘤,青海人民出版社,1987年04月第1版第1次印刷,封面页、出版信息页、内容摘要页、目录页、第47-49页,公开日1987年04月30日;
证据21:刘新民等主编,中华医学百科大辞海 外科学(第一卷),沈阳出版社,2004年12月第1版,2005年07月第1次印刷,封面页、出版信息页、序言页、前言页、凡例页、编审者信息页、目录页、第970页,公开日2005年07月31日;
证据22:全国卫生专业技术资格考试应试指南编委会,全国卫生专业技术资格考试应试指南及习题集-外科学,新世界出版社,2006年3月第1版第1次印刷,封面页、出版信息页、前言页、目录页、第72-73页,公开日2006年03月31日;
证据23:陈光等,细胞外基质对毛细血管瘤内皮细胞增殖演变的影响,中国组织化学与细胞化学杂志,1998年,第7卷,第3期,第319-322页,公开日1998年09月30日。
合议组于2020年04月26日将请求人2020年04月07日提交的意见陈述和相关附件副本转送给专利权人。
针对国家知识产权局于2020年04月26日发出的转文通知书及其附件,专利权人于2020年06月10日提交了意见陈述书、反证16-反证29、证据10的部分译文更正,以及证据1、证据2、证据4-证据7,证据11、证据13、证据14的补充译文。专利权人认为:2020年04月07日提交的证据和译文均属超期举证;相对于证据7或证据8与公知常识结合的理由超期不应被接受。
反证16至反证29如下:
反证16:翁孟武主编,皮肤性病学,复旦大学出版社,2005年09月01日第1版本,封面页、序言页、前言页、,目录页,正文第243页、出版信息页;
反证17:罗伯特.B.拉夫金等著,史大鹏等主译,美国磁共振成像教学丛书 头颈部(第二版),河南科学技术出版社,2006年01月第1版,封面页、扉页、出版信息页,中文版序页、病例目录页,正文第186-187页、封底页;
反证18:约翰.B.马利肯等主编,郑家伟等主译,脉管疾病 血管瘤和脉管畸形第2版,天津出版传媒集团,2018年09月第1版,封面页、扉页、出版信息页、中文版序言一、序言二、序言三、序言四页、中文版前言页、第2版序言页、第2版前言页、第1版前言(1988)页、目录页、正文第21-64页、封底页;
反证19:中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组,血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南(2019版),组织工程与重建外科杂志,2019年10月,第15卷第5期,第277-317页;
反证20:Paula E.North等,Glut1:a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas,Human Pathology, 31(1),2000年01月,第11-22页,相关中文译文;
反证21:J.Jia等,Expression of allograft inflammatory factor-l and CD68 in haemangioma:implication in the progression of haemangioma,British Journal of Dematology,2008年,第811-819页,相关中文译文;
反证22:Eileen Boye等,Clonality and altered behavior of endothelial cells for haemangiomas,The Journal of Clinical Investigation,2001年,第745-752页,相关中文译文;
反证23:张龙江等主编,CT血管成像诊断手册,人民军医出版社,2015年2月第1版第1次印刷,封面页、扉页、出版信息页、内容摘要页、目录页、正文第192-195页;
反证24:蔡文清等主编,外科少见病,河北科学技术出版社,1999年12月第1次印刷,封面页、封底页、扉页、出版信息页、序页、目录页,正文第115-117页;
反证25:花锦福主编,血管外科临床基础,浙江大学出版社,1997年06月第1版第1次印刷,封面页、扉页、出版信息页、序言页、自序页、目录页、正文第72页;
反证26:郭松铎等主编,心脏病学词典,中国医药科技出版社,1998年04月第1版第1次印刷,封面页、扉页、出版信息页、序页、前言页、目录页、词目表第1页和第19页、正文第238页、封底页;
反证27:娄长春等主编,实用药物新用途大全,吉林科学技术出版社,1998年12月第1版第1次印刷,封面页、扉页、出版信息页、前言页、目录页第1页及第8页、正文第323-324页、封底页;
反证28:公开号为CN1185742A的中国专利申请公开文本,1998年06月24日公开;
反证29:胡琼华等,血管瘤及血管畸形增殖机制及治疗进展,实用美容整形外科杂志,2000年04月,第11卷第2期,第95-98页。
合议组于2020年06月18日将专利权人于2020年06月10日提交的意见陈述和相关附件副本转送给请求人,并于2020年06月19日向双方当事人发出口头审理通知书,定于2020年07月10日举行远程口头审理。
口头审理前,请求人向合议组提交了证据1-证据2、证据4-证据23的原件或馆藏复制证明,专利权人向合议组提交了反证1、反证3-反证29的原件或馆藏复制证明。
口头审理如期举行,双方当事人均委托代理人参加本次口头审理。在口头审理过程中,确定并记录如下事项:
(1)请求人对权利要求书的修改无异议,双方均认可以专利权人于2020年02月10日提交的权利要求1-12以及授权公告的其他文本作为审查基础。
(2)请求人明确以2020年04月07日提交意见为准,坚持说明书公开不充分的无效宣告理由,使用证据18;坚持权利要求1-12得不到说明书支持的无效宣告理由,使用证据18、证据19,关于权利要求1中“血管瘤”得不到说明书支持的理由因权利要求修改而放弃;坚持权利要求1-12不清楚、不简明的无效宣告理由,使用证据9、证据10、证据18;放弃使用证据1-6评述权利要求1-12的新颖性,主张使用证据7、8、15评述新颖性;关于创造性的无效宣告理由,针对权利要求1-12,放弃使用证据8结合公知常识的无效理由,继续坚持的有关证据组合方式为:①证据10、证据11或其和公知常识的结合,②证据12与证据13的结合,或其与公知常识的结合,③证据14与证据1-7、证据10-证据13、证据15任一项的结合,或其与公知常识的结合,④证据1-7的任一项和证据10-15的任一项的结合或进一步和公知常识结合。坚持认为权利要求5-12的技术方案在优先权文本中并未记载,不能享受优先权。创造性评述中使用证据18-证据22作为公知常识。
(3)请求人放弃证据3。专利权人对证据1-证据2、证据4-证据5、证据7-证据23的真实性和公开时间均无异议,对证据6的真实性亦无异议,但认为证据6非现有技术,不能用于评述创造性。关于证据译文,双方同意以请求人的译文为基础,专利权人更正和补充之处以专利权人译文为准。
(4)专利权人放弃反证2。请求人对反证1、反证3-反证29的真实性、合法性均无异议;但指出反证4-反证8、反证12、反证15、反证18、反证19、反证21、反证23均非现有技术,亦无关联性,反证18不属于现有技术也非公知常识,反证25也非公知常识。请求人对专利权人提交的反证译文均无异议,专利权人对请求人补充译文的准确性也无异议。
(5)就毛细血管瘤和婴儿毛细血管瘤的概念和分类,请求人使用证据18-证据22,专利权人使用反证16-反证19、反证29各自充分阐释了自己的观点。双方结合自己提交的证据、反证就本专利权利要求1-12的新颖性、创造性充分阐释了自己的观点。
2020年07月24日,专利权人提交了修改的权利要求书(共1页11项),所作修改为删除权利要求1中的“毛细血管瘤”以及权利要求3,适应性地修改其他权利要求的序号和引用关系。本次修改的权利要求书如下:
“1. 一种β-阻断剂在制备用于治疗毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途,所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐。
2. 根据权利要求1所述的用途,其中,所述β-阻断剂具有内在拟交感活性。
3. 根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物是糖浆或可注射的溶液。
4. 根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物是用于口服施用的药物,选自包含液体制剂、口服泡腾剂型、口服粉剂、多颗粒系统、口服可分散剂型的组。
5. 根据权利要求4所述的用途,其中,所述用于口服施用的药物是选自包含溶液、糖浆、悬浮液、乳剂和口服滴剂的组的液体制剂。
6. 根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物是用于口腔和舌下途径的药物。
7. 根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物是用于局部-经皮施用的药物。
8. 根据权利要求7所述的用途,其中,所述用于局部施用的药物选自包含软膏剂、乳膏剂、凝胶、洗涤剂、贴片、泡沫的组。
9. 根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物是用于鼻部施用的药物。
10. 根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物是用于直肠施用的药物。
11. 根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物是用于胃肠外施用的药物。”
在上述审理的基础上,合议组经合议,认为本案事实已经清楚,依法作出本审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
专利权人于2020年02月10日提交了修改的权利要求书(共1页12项),所作修改为根据授权公告的权利要求3,将权利要求1的制药用途中的血管瘤进一步限定为“毛细血管瘤或毛细血管婴儿血管瘤”,并删除了权利要求3中的“毛细血管瘤”。口头审理时,请求人对上述修改时机及修改方式均无异议。专利权人于2020年07月24日再次提交权利要求书(共1页11项),所作修改为删除权利要求1中的“毛细血管瘤”以及权利要求3。对于此次的删除式修改,合议组认为符合专利法第33条和《专利审查指南》第四部分第三章第4.6节的规定。因此,本决定的审查基础为专利权人于2020年07月24日提交的权利要求第1-11项,以及授权公告文本的说明书第1-10页、说明书附图第1-2页和说明书摘要。
2、证据认定
2.1 关于证据
专利权人认可证据1-证据2、证据4-证据19的真实性,经核实,合议组对证据1-证据2、证据4-证据19的真实性予以认可。
证据1-证据2、证据4-证据5、证据7、证据10-证据14、证据18、证据19的公开时间早于本专利的最早优先权日,属于现有技术,可以用以评述本专利是否具备新颖性或创造性。
专利权人指出证据6非现有技术,不能用于评述创造性,合议组将在下文优先权认定部分予以详细认定。
证据8是中国发明专利公开文献,其优先权日和申请日均早于本专利最早优先权日,公开时间晚于本专利的优先权日和申请日,构成本专利的抵触申请,可以用于评述本专利是否具备新颖性,但非现有技术,不能用于单独或组合评述创造性。
证据9是申请日之后出版的教科书,其中记载了婴儿血管瘤相关术语的概念、分类、临床表现和治疗手段等,对判断权利要求是否清楚有一定的参考价值,合议组对其予以接受。
证据15是优先权日之后、申请日之前公开的期刊文献,其是否构成现有技术,需要考察优先权是否成立,合议组将在下文优先权认定部分予以详细认定。
证据16-17是优先权文本,专利权人对其真实性未予质疑,合议组亦予以采信。
关于证据译文,双方同意专利权人未翻译部分采用请求人的译文,专利权人更正和补充的以专利权人翻译为准。
请求人在2020年04月07日提交了证据20至证据22,专利权人认为其属于超期提交的证据,合议组认为,上述教科书或工具书属于本领域的公知常识性证据,其中记载的相关适应症的定义、分类等内容有助于正确理解本专利和相关现有技术,可作为判断其是否符合专利法相关规定的参考,可以在口头审理终结前提交,请求人提交了证据20-22的馆藏复制证明或书籍原件,专利权人认可其真实性、公开时间,合议组对其予以确认。
证据23为非专利文献,其提交日期已超出请求日起一个月的补正期限,专利权人虽然修改了权利要求书,但修改仅限于删除了授权时的权利要求1,并未产生新的技术方案,基于此,应严格限制请求人超期提交证据和补充理由,故合议组对证据23不予接受。
2.2 关于反证
请求人对反证1、反证3-反证29的真实性均无异议;但认为反证4-反证8、反证12、反证15、反证18、反证19、反证21、反证23均非现有技术,亦无关联性,反证18不属于现有技术也非公知常识,反证25也非公知常识。合议组认为,如前所述,反证4-反证8、反证12、反证15、反证18、反证19、反证21、反证23虽非现有技术,但均涉及婴儿血管瘤的分类、定义,以及所属技术领域对相关疾病及其分类、治疗的认知过程,属于是否能正确理解本专利和相关现有技术以及客观判断其是否符合专利法相关规定的基础,与本案具有关联性,虽部分于申请日后公开,但仍对于澄清该领域技术发展脉络有益,故合议组对其予以接受。请求人对专利权人提交的反证译文均无异议,反证以专利权人提交的译文为准,对于请求人于2020年04月07日提交的反证4、11、12的补充译文,专利权人亦无异议,反证4、11、12的补充翻译部分,以请求人译文为准。
3、本案审理范围
依据2019年12月06日提交的无效宣告请求书、2020年01月06日、2020年04月07日提交的意见陈述书,结合请求人口头审理时的确认以及上文所述证据认定,确定审理范围为下述无效宣告请求理由:
(1)说明书未充分公开权利要求1-11的技术方案,不符合专利法第26条第3款的规定,使用证据18;
(2)权利要求1-11得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定,使用证据18、证据19;
(3)权利要求1-11不清楚或不简要,不符合专利法实施细则第20条第1款的规定,使用证据9、证据10、证据18;
(4)与证据7、证据8、证据15单独对比,权利要求1-11不具备新颖性,不符合专利法第22条第2款的规定;
(5)权利要求1-11不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定,证据组合方式为:
①证据10、证据11或其和公知常识的结合,以证据10作为最接近现有技术;
②证据12与证据13的结合,或其与公知常识的结合,以证据12作为最接近现有技术;
③证据14与证据1-2、证据4-7、证据10-证据13、证据15任一项的结合,或其与公知常识的结合;
④使用证据1-2、证据4-7任一项和证据10-15的任一项的结合或进一步和公知常识的结合。
新颖性和创造性评述中所主张使用的公知常识性证据为证据18-证据22。
请求人于2020年04月07日提交的意见陈述书中还主张以证据11作为最接近现有技术,与公知常识和或证据23结合,评述本专利的创造性,合议组认为该理由已经超出补充理由和证据的期限,不予审理。
4、关于权利要求1-11中“毛细血管婴儿血管瘤”的定义及保护范围
专利权人删除了授权权利要求中的“血管瘤”、“毛细血管瘤”,因此,本案的焦点在于“毛细血管婴儿血管瘤”的定义及保护范围的界定,相关公知常识性证据为请求人提交的证据18、19、20、21、22,专利权人提交的反证16、17、18、19,合议组结合说明书记载、上述证据以及口头审理时双方当事人的意见陈述作出如下认定。
本专利说明书中记载,儿童血管瘤中婴儿毛细血管瘤(Infantile Capillary Hemangiomas,IH)由复杂细胞类型的混合物组成,在其生长期,组织学研究显示内皮细胞和间质细胞均处于增殖状态(参见说明书第0004、0005、0006段)。
上述公知常识性证据中,反证16记载“婴儿血管瘤(infantile hemangiomas)又称草莓状血管瘤,是儿童期最常见的良性肿瘤”(参见反证16第243页);反证17记载“诊断:婴儿血管瘤(毛细血管瘤),毛细血管瘤属良性血管内皮肿瘤,主要发生于婴儿,女性居多”,反证16和反证17是除本专利说明书外关于“毛细血管婴儿血管瘤”或“婴儿毛细血管瘤”定义及范围最为直接的证据。专利权人在口头审理时也确认婴儿毛细血管瘤又称为草莓状血管瘤。
请求人提交的证据是关于“血管瘤”和“毛细血管瘤”的分类。证据18记载“血管瘤分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤以及动静脉血管瘤,其中毛细血管瘤有毛细血管网扩张产生的红色斑和焰色痣(即葡萄酒色斑)以及毛细血管增生引起的莓状血管瘤”(参见证据18第792-793页)。证据19记载“血管瘤分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、混合型血管瘤及莓状血管瘤等。毛细管型血管瘤分为杨梅样毛细血管瘤(或称莓痣)和葡萄酒斑毛细血管瘤”(参见证据19第135页)”。证据20记载“血管瘤包括毛细血管瘤、海绵状血管瘤、莓状血管瘤、复合性血管瘤……”(参见证据20目录页、第47-49页)”。证据21记载“血管瘤分为葡萄酒色斑、草莓状血管瘤、海绵状血管瘤、莓状血管瘤以及混合型血管瘤。毛细血管瘤又分为草莓状毛细血管瘤和葡萄酒色斑”(参见证据21第970页)”。证据22记载“血管瘤分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、混合状血管瘤、混合性血管瘤和莓状血管瘤。毛细血管瘤分为葡萄酒斑样和草莓状毛细血管瘤”(参见证据22第73页)”。可见,本领域的通识为毛细血管瘤大体包括草莓状毛细血管瘤和葡萄酒色斑。请求人基于这些证据否定专利权人认为婴儿毛细血管瘤就是草莓状血管瘤的观点,并认为本专利说明书实施例中并没有明确究竟为草莓状毛细血管瘤和葡萄酒色斑中的哪一种。
对此,合议组认为,反证16是对婴儿血管瘤IH的正面认定,而证据18-证据22并没有直接出现婴儿血管瘤,能否由毛细血管瘤分为两种而推定婴儿血管瘤也应分为两种,从而推翻反证16,尚需结合其他相关证据进行综合判断才能准确定位申请日时本领域技术人员对该问题的认识。
反证18、反证19于申请日后公开,反证18是国际脉管异常学术领域权威专家Mulliken教授等人2013年出版的著作《MULLIKEN & YOUNG’S VASCULAR ANOMALIES HEMANGIOMAS AND MALFORMATIONS SECOND EDITION》的中文版(《Mulliken和Young脉管疾病 血管瘤和脉管畸形第2版》),其中阐明脉管疾病中术语混乱的现象,也详细介绍了经深入探索后对术语及疾病的分类方法、治疗方法的统一认识。由该书著者发起并逐步演变成国际脉管性疾病研究学会(ISSVA),反证19正是基于ISSVA2018修订的分类系统而全面介绍国内“血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南(2019版)”。反证18和反证19都明确婴幼儿血管瘤中的毛细血管瘤为草莓状血管瘤,而与之相近的葡萄酒色斑应归入与婴儿血管瘤并列的“血管畸形”项下(参见反证18第30页表2-2,反证19第277页表1、表1-1,第278页表1-2)。由于以上证据公开于申请日后,因此有必要考察对于这种新分类的认识是否始于申请日前。反证19记载“婴儿血管瘤以血管内皮细胞异常增生为特点,早期增殖形成草莓样斑块或肿瘤”,其治疗方法为“以局部外用和系统用药为主,辅以激光或局部注射,一线药物为普萘洛尔,若有禁忌症,则系统使用糖皮质激素;而葡萄酒色斑系先天性皮肤毛细血管扩张畸形,治疗方案以激光治疗为主,非手术治疗无效病例则采用手术治疗来清除病灶或改善外观畸形”(参见反证19第284-286页,第289-291页)。与此相对应,申请日前公开的反证16中明确记载,婴儿血管瘤临床诊断上应与海绵状血管瘤以及鲜红斑痣(即葡萄酒色斑)相区分,治疗方案也不同,婴儿血管瘤可注射糖皮质激素或口服泼尼松,而鲜红斑痣宜用激光去除(参见反证16第243页)。反证16的上述记载与反证19完全吻合,说明即使本领域曾存在术语不清、分类模糊的问题,但在婴儿毛细血管瘤即为草莓状血管瘤这一点上,申请日前已存在清晰的共识。本专利说明书记载IH具有增殖特性,病例既往治疗中曾适用糖皮质激素等,与反证16、反证19协调一致,故合议组确认毛细血管婴儿血管瘤即为草莓状血管瘤,该术语含义及保护范围清楚,请求人争议的理由不能成立。
综上,请求人的该理由不成立,权利要求1-11中“毛细血管婴儿血管瘤”的含义是清楚的。
5、专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定,说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
请求人认为:(1)本专利所要解决的问题至少是提供能够治疗婴儿毛细管血管瘤的更有效和更低毒性的化合物,说明书中并没有提供任何毒性相关实验,无法预测其毒性或者副作用,导致说明书公开不充分。(2)对于治疗效果,说明书第101段提及的所述病例仅仅提供了笼统的描述;说明书仅提供三个治疗病例,并不具有统计学上的意义;实施例1-2并未单独使用萘心安,实施例3虽单独使用萘心安,但仅根据一个单独病例并不能确定治疗效果;根据说明书描述,无法确定实施例中所提供的治疗效果是由萘心安或其药物盐引起的;结合证据18可知血管瘤的治疗效果差异较大,甚至很大比例可自愈,难以预测单独使用萘心安的治疗效果。因此,本专利说明书公开不充分,不符合专利法第26条第3款的规定。
专利权人认为:本专利说明书及其引用的反证1-反证3均表明萘心安作为已知药物,在幼儿(心脏适应症)中使用多年,在儿科范围具用药安全性。实施例1-3均在引入萘心安治疗后5-14个月治愈,而证据18、22显示的自愈、消退均发生在2岁后,本专利说明书已提供了足够的实验数据,能够证实发明的技术效果。反证4、反证5和反证12确认了本发明是毛细血管瘤或毛细血管婴儿血管瘤的首次有效的疗法,效果得到行业认可,萘心安自此成为“治疗复杂婴儿血管瘤的首选疗法”。本专利说明书公开充分,符合专利法第26条第3款的规定。
合议组认为:
(1)婴儿血管瘤治疗现状问题之一即在于患病对象为婴幼儿,对药物应用尤其是安全性等方面提出了较高的要求。本专利属于已知药物的新用途发明。通常,从传统已知药物中筛选新的适应症来开发药物的考虑因素之一即在于此类药物经过长期临床应用,药理、毒理学研究较为透彻,安全性相对而言较高。反证1-3均为现有技术,反证1显示了将萘心安以不同剂量给予患者(孩子)用于治疗和预防相关疾病,反证2显示了将萘心安以口服方式给予婴儿以缓解其恶化的状况和LVOT梯度的增加,反证3也公开婴儿接受萘心安治疗。如同说明书第0020、0062段以及该段所引用的反证1-3所示,萘心安是用于幼儿心脏适应症的传统药物,是良好耐受的非选择性β-阻断剂,其安全性、毒副作用在长期临床应用中已经得到充分研究和验证。因此,在申请日前,β-阻断剂萘心安的安全性、毒副作用能得到本领域技术人员的确认,说明书中对此未提供实验数据予以验证,不会导致说明书公开不充分。
(2)关于萘心安治疗毛细血管婴幼儿血管瘤(IH)的效果,说明书中提供了实施例1-3,第一个实验为患有IH的男婴,采用激素治疗过程中发现心脏问题,因而降低激素用量,引入3mg/kg/天萘心安治疗心脏问题,意外地发现对IH迅速产生疗效,14周时IH完全扁平;第二个实验为针对患有IH的男婴,采用激素治疗,IH持续扩大,因而2月龄时降低激素用量,引入2mg/kg/天萘心安,发现对IH迅速产生疗效,IH病变迅速软化,显著变小,眼睛能够自然张开,并进行了免疫组织学分析;第三个实验针对患有IH的女婴,直接引入2mg/kg/天萘心安,对IH迅速产生疗效,随后是渐进性的改善,7月龄IH消退,8个月时停药无反弹。以上实施例反映出发明人从意外发现到重复验证再到扩大适用的实践历程,论证严谨,结论可靠。
专利法及其实施细则关于说明书中实施例的数目并无明文规定,其一般的原则是,应当能满足理解发明如何实施,判断在权利要求所限定的范围内都可以实施并取得所述效果的要求。本案中,基于说明书中提供的以上临床试验数据,本领域技术人员已经能够理解如何施用萘心安,并确信萘心安在治疗IH上可以取得相应疗效。则说明书中实施例数目多寡不足以构成合理的反驳理由。
实施例1、实施例2虽然在采用萘心安治疗的同时还给予了激素,但从其记载能够确认萘心安的引入产生了显著疗效,实施例1中用不同激素相继给药,其疗效为血管瘤被稳定,而在施用萘心安后,迅速观察到血管瘤颜色、质地等的变化,显示引入萘心安疗效明显;实施例2中激素治疗效果不佳,IH继续扩大,在施用萘心安后,亦迅速观察到对血管瘤的疗效;针对实施例3中的病例,已有把握不施用激素,仅使用萘心安,结果同样迅速观察到对IH的治疗作用。上述实验数据整体上能够使本领域技术人员确认萘心安可以用来治疗IH,而不会将其视为激素的疗效,或认为萘心安必须和激素同时应用才能获得相应疗效。
证据18显示,莓状毛细血管瘤(strawberry mark;capilliary hemangioma)一般在2-3岁消退,5-6岁消失(参见第792页);证据22描述:毛细血管瘤在出生后1-2个月内出现,1岁内生长活跃,2岁以后多静止或消退(参见第73页毛细血管瘤分类一段);反证18中指出:婴儿血管瘤的生命周期可以分为三个阶段:1增殖期(新生儿),2消退期(1-5岁),3消退完成期(>5岁)(参见第47页);反证19记载了各种治疗方案,并提出应尽早治疗,某些情况下如推迟治疗,可能对患儿心理或其他功能造成影响(参见第285页)。综合这些信息可知,IH即使能够自愈(自行消退),通常也不会发生在实施例所针对的低月龄的患儿,况且医学界至今不认为该病属于可以放任不管等待自愈的情况。因而,前述好转应当归因于萘心安的引入而非自愈或激素治疗的效果。
因此,说明书中所记载的实验数据足以令本领域技术人员确信萘心安治疗IH的疗效,本专利说明书已充分公开了权利要求1-11要求保护的发明,符合专利法第26条第3款的规定。
反证5、反证4、反证12、反证19作为申请日后一系列研究及总结,进一步佐证了说明书所验证的萘心安对IH的良好效果。作为血管瘤和脉管畸形领域权威著作的反证18的中文本序言二中记载:“近年来,对血管瘤和脉管畸形的基础和临床研究取得了许多重要进展,尤其是2008年法国Bordeaus儿童医院Léaute-Labrèze等偶然发现,β受体阻滞剂普萘洛尔等对婴幼儿血管瘤具有显著疗效,开启了β受体阻滞剂治疗婴幼儿血管瘤的全新旅程”,合议组认为,上述反证的内容从另一个角度佐证了本领域内对本专利说明书实施例记载的技术方案、技术效果及其意义的认可,亦佐证了本专利说明书所验证的萘心安对IH的良好效果是公开充分的。
综上,请求人的该理由不成立,本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。
6、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定,权利要求书应当以说明书为依据,说明要求专利保护的范围。
请求人认为:(1)基于说明书公开不充分的理由,权利要求1-11同样得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定。(2)实施例1-3仅仅涉及少量婴儿毛细血管瘤病例,且有治疗效果上的差异,无法预期该药物能治疗所有类型的婴儿毛细血管瘤。
对此合议组认为:(1)基于说明书已充分公开了萘心安对婴儿毛细血管瘤的优异疗效,所述理由不成立。(2)如前述第4点所述,根据前述证据和反证,可以确认毛细血管婴儿血管瘤(IH)即为草莓状血管瘤,说明书实施例已充分验证针对该适应症的疗效,因此萘心安治疗婴儿毛细血管瘤的制药用途能够得到说明书的支持。因而,权利要求1-11能够得到说明书的支持,符合专利法第26条第4款的规定。
7、关于专利法实施细则第20条第1款
专利法实施细则第20条第1款规定,权利要求书应当说明发明或实用新型的技术特征,清楚、简要地表述请求保护的范围。
请求人主张:(1)权利要求1中的术语“药物盐”非公知术语,导致其保护范围不清楚。(2)权利要求2进一步限定的“所述β-阻断剂具有内在拟交感活性”属于萘心安固有性质,导致保护范围和权利要求1实质上相同,权利要求2不简要。(3)权利要求1中采用术语“毛细血管婴儿血管瘤”在本领域中并无公知含义,而说明书中并未对“毛细血管婴儿血管瘤”进行定义或解释,因此导致权利要求1不清楚。(4)权利要求5的溶液、糖浆、口服滴剂等为上下位的概念,权利要求6的口腔和舌下为上下位的概念,导致其保护范围不清楚。(5)权利要求6-7和9-11限定的给药途径对其药物组成没有必然影响,导致其与引用的权利要求保护范围相同,故权利要求不简要。
对此合议组认为:
(1)对于药物活性成分而言,成盐是改善药物理化性质、提高成药性的重要手段之一,萘心安是优先权日之前已知药物,可以盐酸盐等形式成药,本领域技术人员清楚此处“药用盐”应指不改变萘心安药理活性的药学上可接受的盐。
(2)即使权利要求2因限定萘心安的固有性质——内在拟交感活性也仅仅属于进一步的说明,而不会导致其形成不清楚的边界。
(3)如前文第4部分所述,权利要求1中术语“毛细血管婴儿血管瘤”含义及其保护范围是清楚的。
(4)溶液、糖浆、悬浮液、乳剂是按照液体制剂形态分类的,而口服滴剂强调的是给药途径和方法,口服滴剂和前四种剂型虽然存在一定交叉,但各自含义对本领域技术人员而言是清楚的,其整体保护范围也是清楚的。同理,权利要求7的口腔和舌下途径均为在口腔中起效的药物剂型,其各自保护范围以及整体保护范围是清楚的,分类依据的不同及因此所致的术语范围的交叉未导致权利要求的内涵和外延不清晰,则不足以成为以专利法实施细则第20条第1款无效的理由。
(5)从属权利要求6-7、9-11以给药途径进行限定,给药途径对于药物的组成及制药的过程可产生一定的影响,是在其引用权利要求基础上的进一步限定,保护范围并不必然相同,也不会导致权利要求的保护范围不清楚。
综上,本领域技术人员能够清楚地界定出权利要求1-11要求保护的范围,即使存在个别权利要求间保护范围相同,或者术语范围有交叉的情况,也不影响本专利的公示作用,请求人提出的理由不成立。
8、关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定,新颖性,是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知,也没有同样的发明或者实用新型由他人向专利局提出过申请并且记载在申请日以后(含申请日)公布的专利申请文件中。
(1)相对于证据7
证据7公开了一种药物组合物,该药物组合物包含至少一种内皮素转化酶(ECE)抑制剂和/或中性内肽酶(NEP)抑制剂作为活性剂,以及至少一种另外的活性剂和可选地一种或多种药学上可接受的赋形剂,所述另外的活性剂选自包括以下的组:降压药,例如钙通道阻滞剂,……,β-肾上腺素能阻断剂……等或其混合物(参见说明书第6页倒数第2-3段译文);所述药物组合物可以用于预防和/或改善心血管疾病和其他相关病症,例如慢性心力衰竭等(参见说明书第7页第5段译文);所述β-阻滞剂包括但不限于普萘洛尔等(参见说明书第10页第2段译文,普萘洛尔即本专利的萘心安);所述ECE和或NEP抑制剂和抗高血压剂的组合用于预防,治疗和/或改善心血管疾病和其他相关疾病,所述疾病选自但不限于……动静脉畸形,……毛细血管扩张等(参见说明书第13页译文)。
请求人认为证据7中所涉及的动静脉畸形、毛细血管扩张等落入血管瘤或毛细血管瘤的范畴,因而导致权利要求1不具备新颖性。
合议组认为:首先,根据前文第4点对IH的认定,结合相关证据可知,动静脉畸形、毛细血管扩张等属于脉管畸形的症状或机制范畴,和IH属于完全不同的发病机制和疾病,治疗手段也完全不同,因此证据7并未公开药物在制备治疗IH的药物中的应用。并且证据7的药物组合物中包含ECE抑制剂、NEP抑制剂,目的是用于心血管疾病的治疗,并非用于IH的治疗,虽然其中也提到了可以加入另外的活性剂例如β-肾上腺素能阻断剂……等或其混合物,但加入萘心安的目的是为了藉由萘心安的已知的治疗用途(例如通过非选择性β-阻断,降低心率,减少心肌耗氧量等过程,用于预防/治疗心肌梗死、治疗梗阻性肥厚型心肌病等,或因阻断中枢β-受体、减弱心肌收缩、对抗肾素活性等机制而起到降压功效等),且引入萘心安时明确将其和其他种类的降压药并列,而非引入该药物作为活性成分用于治疗IH。再者,证据7中公开了一系列相差甚远的疾病,也提及了一系列可以引入的联用活性成分,本领域技术人员不会认为其中公开的任意联用活性成分可适用于所提及的任意疾病的治疗。综上,证据7中虽然公开了可用于治疗动静脉畸形、毛细血管扩张的药物组合物,在此组合物中可以引入萘心安,但该疾病和IH是不同的疾病,且其引入萘心安的目的并非用于治疗IH,而是用于实现萘心安的已知功效(发挥β-阻滞剂的功效来降压),因此,证据7并未公开本专利权利要求1的技术方案。权利要求1相对于证据7具备新颖性。基于同样理由,权利要求2-11相对于证据7也具备新颖性。
(2)相对于证据8
证据8公开了一种用于FGF受体激酶抑制剂的组合物和方法,以及应用该化合物(式I化合物、式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物)治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或障碍、特别是涉及激酶异常活性的疾病或障碍的方法(参见说明书第1页倒数第1段、第2页第1-3段,第18页、第21页);所述激酶例如Abl,ALK,……Tie2等(参见说明书第1-2页,第24-25页);所述疾病可选自慢性粒细胞白血病(CML)、……、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤、……慢性炎症以及其他炎性疾病等一系列相关疾病(参见权利要求60、说明书第12、第40页第3段至第41页第2段)。证据8中还公开:在某些情况下,适合与其他治疗剂组合施用的治疗有效量的至少一种本文所述化合物,……如果接受本文所述化合物的患者经历的一种副作用是炎症,那么就适合与开始的治疗剂一起组合施用抗炎剂;仅以实例的方式,患者经历的益处可以通过与也具有治疗益处的其它治疗剂(也包括治疗方案)一起施用一种本文所述化合物来增强。不管待治疗的疾病或病症,患者经历的整体益处可以简单地是两种治疗剂的相加,或者患者可以经历协同益处。……协同作用还可以与式I、式Ⅱ或式Ⅲ化合物和其他用于治疗下列疾病的物质发生,所述的疾病包括低钾血症、高血压等。此类化合物的实例包括减肥药,例如奥利司他,抗高血压药,影响收缩力药和降血脂药包括但不限于……β-肾上腺素能受体阻断剂,例如醋丁洛尔、……普萘洛尔等(参见说明书第41页倒数第1段至第43页第2段)。
请求人认为:证据8优先权日早于本专利最早的优先权日,证据8中公开了式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ化合物的组合物可以用于治疗IH,而且所述化合物与其他物质可出现协同作用,所述其他物质可以为β-肾上腺素能受体阻断剂普萘洛尔(即萘心安),因此证据8公开了萘心安用于制备治疗IH药物的用途,构成权利要求1的抵触申请,导致其不具备新颖性。在萘心安用于制备治疗血管瘤药物的用途已经被公开的情况下,将萘心安以其药物盐的形式用于制备上述药物仅仅是本领域技术人员惯用手段的直接置换。因此,当所述β-阻断剂为萘心安药物盐时,其同样不具备新颖性。
合议组认为:证据8的药物成分主要是式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ化合物,具有IH治疗功效的是落入上述通式的具体化合物;虽然证据8也公开可以和其他治疗药物联用,在特定情况下对副作用起到治疗的功效,或实现相加、协同的治疗功效,例如低钾血症、高血压等。但是,如同前文针对证据7的评述,本领域技术人员同样能理解,此处加入此类联用活性剂的目的并非是针对性地治疗包括IH在内的疾病,证据8中明确载明加入额外的联用活性剂的目的或是在特定情况下为了减少副作用,或在一定情况下起到同时治疗两种症状或疾病作用,在一定情况下实现协同的治疗功效,具体情况视所联用的药物而定。因此,基于本领域技术人员的视角,证据8中萘心安的引入仍然是为了实现其已知的治疗心绞痛、防治心肌梗死、治疗梗阻性肥厚型心肌病、降压等功效。再者,证据8中公开了一系列激酶以及各种相差甚远的疾病,也提及了一系列可以引入的联用活性成分,除非存在明确的关联,否则本领域技术人员不会认为其中公开的任意联用活性成分可适用于所提及的任意疾病的治疗。因此,证据8并未公开萘心安在制备治疗IH的药物中的应用。鉴于证据8并未公开权利要求1的技术方案,与权利要求1不是同样的发明,不构成权利要求1的抵触申请,权利要求1相对于证据8都具备新颖性。基于同样理由,权利要求2-11相对于证据8也具备新颖性。
(3)相对于证据15
请求人认为:由于本专利优先权文本(参见证据16和证据17)中未记载实施例4的内容,其在实际申请日之前没有完成发明,故优先权不能成立。证据15的公开日早于本专利的申请日,构成其现有技术,证据15公开了萘心安用于治疗IH的用途,权利要求1不具备新颖性。权利要求2-3保护范围和权利要求实质相同,也不具备新颖性。此外,请求人在请求书中提出“权利要求5-12分别进一步限定了药物剂型或者给药方式。但是,权利要求5-12限定的附加技术特征均未记载在其作为优先权的在先申请文件中(参见证据16和17),因此,权利要求5-12无法享受优先权,不符合专利法第29条的规定”。
经查,证据15是本专利的发明人发表于《新英格兰医学杂志》的文章,其中公开了萘心安用于治疗IH,并附有11个用萘心安治疗IH的实例和相关数据(参见译文第1-2页),证据15的公开时间在本专利申请日之前、优先权日之后。
证据16为本专利的美国优先权文本(US 60/989507,2007年11月21日),证据17为欧洲专利优先权文本(EP07291273.6,2007年10月19日)。证据16、证据17中文译文显示,其说明书中提供了三个实施例,三个实施例及相关附图与本专利实施例1-3一致,均为使用萘心安对患有IH的患儿进行治疗的实例。证据16、证据17和本专利不同之处均在于未记载实施例4的内容。
合议组人为:虽然证据16、证据17中未记载实施例4的内容,但是本专利实施例4是在实施例1-3的基础上,即发现萘心安治疗IH制药用途的基础上,对其内在机制开展的进一步研究,而一项发明是否完成并不依赖机理是否已经完全被揭示,只要发明提出了具体可行的技术方案,解决了相应技术问题,实现了预期的技术效果即可,因此根据证据16或证据17实施例1-3的内容,本领域技术人员可以确信其已经完成了将萘心安用于制备治疗IH药物的发明,则请求人针对权利要求1的上述理由不能成立;同理,请求人针对权利要求2的上述理由不能成立。同时,请求人仅提交证据16、证据17实施例部分的译文,无法以此证明本专利部分从属权利要求(权利要求3-11)的附加技术特征未记载在优先权文件中,故合议组对请求人的该理由同样不予支持。基于目前的证据,尚不能否认本专利享受优先权,证据15公开于优先权日之后,不能用来评价本专利新颖性。
9、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定,创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型有实质性特点和进步。
(1)相对于证据10和证据11的结合
证据10主题为“凋亡增加与婴儿血管瘤发生退化同时发生”,其中公开了血管瘤是一种内皮细胞肿瘤,代表了由生长的毛细血管内皮细胞组成的肿瘤中的病理性血管生成,血管瘤是理解血管生成中内皮细胞生长如何启动和关闭的样板;该研究可以加强我们对肿瘤生长和消退的理解(参见第189页右栏第1-2段译文);该研究分析了来自于16个血管瘤样本冷冻切片中的凋亡和细胞增生,研究了跨越自然生命周期的血管瘤标本中细胞凋亡与增殖的程度;结果发现:在增生期血管瘤中凋亡低,但从一岁至四岁儿童获得的渐进期样本中凋亡增加了五倍;实验表明,至少三分之一的凋亡细胞是内皮细胞;正如预期,直到2岁的标本中细胞增殖都很高,但此后却明显下降;从丢弃的病理标本中获得的九种正常皮肤组织(新生至4岁)的细胞凋亡一直很低;据此得出结论:在生命的第二年增加的细胞凋亡可以抵消细胞增殖,并可能参与血管瘤的消退;一名两岁患者的血管瘤中除了内皮细胞外,还含有外膜细胞、肥大细胞、成纤维细胞和巨噬细胞(参见第192左栏第2段译文)。最后指出:本研究对于血管瘤(一种儿童微血管内皮细胞疾病,其分子基础未知)中生长和退化的调控提供了新的见解。这些婴儿肿瘤的消退似乎涉及增加的凋亡,尽管在第二年细胞增生一直存在。人类血管瘤的自然消退与增加的凋亡同时发生。内源性血管生成抑制剂的产生或者存活因子的缺失,可以有助于血管瘤的自然消退。触发增生的内皮细胞凋亡的试剂可以成为威胁生命的血管瘤的有效治疗剂。因为这些肿瘤由内皮细胞组成,在内皮细胞中引起凋亡的抗血管生成剂可以减弱有威胁的血管瘤的增生期并加快其退化过程(参见第194页左栏倒数第2段译文)。
本专利权利要求1与证据10的区别在于:证据10没有公开萘心安用于制备治疗IH的药物这一技术方案,仅由血管瘤标本中观察到凋亡增加与自然消退同时发生,而从理论上推测抗血管生成剂可能减弱血管瘤增生加快退化,基于该区别技术特征确定本专利实际所解决的技术问题是提供符合最接近现有技术机理的治疗IH的药物。
证据11研究了β阻断剂诱导培养的毛细血管内皮细胞凋亡,请求人引证部分公开了:我们的结果表明,广谱β拮抗剂和β2特异性拮抗剂都会促进培养的毛细血管内皮细胞凋亡;广谱阻断剂萘心安,比β2特异性阻断剂II118551对于损伤这些细胞更有效;β-1和β-2亚型的阻断可能更有效地诱导程序性凋亡;单独的毛细血管内皮细胞的β阻断似乎诱导这些细胞凋亡;与类似的β-阻断的肺成纤维细胞共培养可保护细胞免于凋亡;这些结果表明,这两种细胞之间的旁分泌相互作用以及可能的肺动脉上皮细胞之间的相互作用可能有助于减轻周围肺的损伤,也可能有助于从损伤中恢复。专利权人补充的其他部分译文指出:肺病仍然是人类死亡的主要成因之一,肺纤维化已经是大量综述的主题,我们的研究已经开始解决肺损伤后纤维化应答的初始引发原因的问题;我们已经证明了成年大鼠暴露于β阻滞剂(比如普萘洛尔)(广谱)和ICI-118551(β-2特异性)引起周围肺组织中轻微的纤维化应答;结果启示肺内皮和间质细胞易于受到来自β阻滞的损害但是这些细胞之间的旁分泌相互作用可以保护周围肺免受实质性损伤;程序性细胞死亡的过程常常与组织和细胞的损伤相关,内皮细胞是许多关于肺损伤和其后遗症的早期研究的焦点;然而,凋亡途径是复杂的,并且这种结论可能是其它的系列事件的过简化,例如Xia(1995)启示β激动剂和拮抗剂均可以抑制或诱导凋亡,取决于受影响的细胞的环境中的其他因素(参见引言、摘要、材料与方法以及讨论部分)。
请求人主张:根据证据10、证据11及公知常识证据可知,萘心安能够促进毛细血管内皮细胞凋亡,为此能够用于减弱毛细血管瘤的增生并加快其退化,从而治疗IH。因此,本领域技术人员容易想到将萘心安或其药物盐用于制备治疗IH的药物。
合议组认为:证据10的作者通过观察血管瘤样本切片中的细胞凋亡和细胞增生,发现婴儿血管瘤的消退似乎涉及细胞凋亡的增加,由此提出对于婴儿血管瘤生长和退化的调控的机制,内源性血管生成剂的产生或者存活因子的缺失有助于血管瘤的自然消退,并推测内皮细胞中引起凋亡的抗血管生成剂可以减弱婴儿血管瘤的增生期并加快其退化过程。然而证据10这一推论是否成立尚缺少实证分析,导致本领域技术人员在证据10的基础上对于解决本专利实际解决的技术问题并无清楚的认识,对于解决技术问题的技术方案也无明确的找寻方向。理由如下:①证据10中仅由细胞凋亡与血管瘤消亡二者并行的现象推测内源性血管生成抑制剂的存在,但是并未进一步研究内源性血管生成抑制剂的种类、结构以及更加细化的作用机制,由于缺少以上信息以及外源性细胞凋亡剂对于婴儿血管瘤有效的直接验证,对于本领域技术人员而言,证据10的推测仅停留在非常初步的设想阶段。诚然,很多抗肿瘤药物能够通过启动细胞凋亡杀伤肿瘤细胞,但是,这只是在现有技术基础上归纳总结出的非常上位且共性的机理,虽然难于反驳,但因缺少细节考虑和针对性研究,从而并不能直接以此确定制药用途的技术方案,否则,肿瘤治疗领域将鲜有专利。就本专利而言,证据10字面提及“细胞凋亡”、“抗血管生成剂”,但是,考虑到婴儿毛细血管瘤是一种先天性良性肿瘤,其治疗方案与一般的肿瘤治疗必然存在较大差异,且婴幼儿对于常见的细胞凋亡剂耐受性有限,本领域技术人员无法据此确认常见细胞凋亡剂能够用于婴儿毛细血管瘤的治疗。②借鉴证据11的相关结论,单独的毛细血管内皮细胞β阻断诱导这些细胞凋亡,但是同时阻滞血管内皮细胞以及成纤维细胞时,则可保护内皮细胞免于凋亡,由此不难推及,在更为复杂的体内环境下,例如,证据10所述的含有内皮细胞、外膜细胞、肥大细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的婴儿血管瘤中,即使个别引起细胞凋亡的抗血管生成剂有助于减弱增生的内皮细胞凋亡,也无法确定其整体作用。更为重要的是,证据11研究的主题是肺损伤,β阻滞剂普萘洛尔是作为引起肺损伤的有害剂研究的,即使普萘洛尔诱导细胞凋亡,该文章也承认凋亡途径是复杂的,是对真实情况的过简化,启动β激动剂和拮抗剂均可以抑制或诱导凋亡,取决于受影响的细胞所处环境中的其他因素。由此可见,与证据10相比,证据11完全引向另外的方向,站在证据10的基础上,正常的思路或许是向治疗婴儿血管瘤的治疗而努力,若非以事后之明的眼光,则通常不容易在一份肺纤维化损伤机制的研究文献中寻找启示。
(2)相对于证据12与证据13的结合
证据12涉及VEGF相关疾病的治疗,该发明涉及使用一种β同功酶选择性蛋白激酶(PKC)抑制剂治疗肿瘤以及其他VEGF相关疾病(参见摘要),所述肿瘤包括毛细血管成血管细胞瘤、乳房癌、Kaposi氏肉瘤、成蚀质细胞瘤、婴儿血管瘤等,所述PKCβ抑制剂为通式I化合物(参见说明书第1页发明领域部分第1-2段,第9页第2段,第4-7页);VEGF的表达由多种机制控制,VEGF的产生可由缺氧、一些癌基因和包括转化生长因子β、血小板衍生生长因子在内的几种细胞因子正调节,在一些实施方案中,PKC β抑制剂可影响所有表达VEGF的肿瘤,特别优选预后极差具有高度血管供应的肿瘤,如乳房癌、膀胱癌、非小细胞性肺癌等;婴儿血管瘤不是致命的疾病,VEGF与这些肿瘤的生长有关,使用PKCβ抑制剂的抗VEGF治疗应该象干扰素α-2a一样有效,或在干扰素α-2a治疗失败的情况下,作为补救治疗(参见说明书第9页倒数第2段),实施例中通过对内皮细胞生长的抑制验证了所述化合物在体外对VEGF作用的抑制(参见实施例1-4,图1-4)。专利权人补充证据12引用的化合物出处的专利文献(反证28),反证28中显示所述化合物为特定的PKCβ同功酶选择性抑制剂。
权利要求1与证据12的区别特征在于:权利要求1药物为萘心安,证据12的药物为通式I的化合物,此外,权利要求1明确适应症为IH,而证据12则是通过观察化合物在体外阻止VEGF对内皮细胞生长的刺激作用,从而断定化合物用于VEGF相关疾病的治疗,在相关疾病部分提及了婴儿血管瘤。基于前述区别特征确定本专利实际解决的技术问题是提供一种不同药物治疗IH的制药用途。
证据13公开了:萘心安,一种β肾上腺素能受体拮抗剂,也抑制磷脂磷酸水解酶,也是蛋白激酶C的抑制剂;萘心安以相当的方式抑制蛋白激酶C-α和蛋白激酶C-β——存在于人中性粒细胞中的两种蛋白激酶C同功酶。专利权人补充译文中进一步公开:相对于其他蛋白激酶,普萘洛尔在抑制PKC的能力上似乎具有选择性,但未证明其对PKC的两种同工型之间具有选择性。在测试的浓度范围(30-1000μM)中,普萘洛尔既不影响CAMP依赖性蛋白激酶,也不影响蛋白酪氨酸激酶活性。PKC同功酶可分为Ca2+依赖性(α、β、γ)和Ca2+不依赖性(δ、ε、η、ζ),人PMN包含至少两种Ca2+依赖性PKC同功酶,在普萘洛尔存在下进行测试时,两种同功酶显示出相同的抑制模式,这表明普萘洛尔不能用于区分这些Ca2+依赖的同功酶,我们尚未测试普萘洛尔对任何Ca2+不依赖性的PKC亚型的作用。
经查,证据12所引用的专利文献(反证28)公开通式I化合物选择性抑制PKC β-1和β-2同功酶,该结论经由PKC酶α、β-1、β-2、γ、δ、ε、η和ξ选择性抑制实验得来,并得出所述化合物能够治疗局部缺血、炎症、中枢系统疾病、心血管疾病、皮肤病、癌症、糖尿病的结论。同一申请人的后续专利申请即证据12中进一步记载,反证28中的PKC抑制剂也被用于癌症,但是,PKCβ同功酶抑制剂对待特定肿瘤的效果尚不清楚,如果VEGF在某些肿瘤和其他疾病中起作用,则有必要鉴定特异针对VEGF功能的其他药物。证据12仅验证化合物在体外对VEGF刺激的牛视网膜内皮细胞生长的抑制作用,未验证和揭示在特定肿瘤中所述PKC抑制的效果。
合议组认为:其一,由上述事实认定的结果可见,证据12公开PKC β同功酶抑制剂对待特定肿瘤的效果尚不清楚,仍需进一步的实验对具体药物化合物的效果进行验证,那么,本领域技术人员将不会认为超出该证据的其他任意具有PKC β同功酶抑制作用的化合物也都具有相应的效果,因此缺乏结合证据13的动机;其二,尽管证据12未验证PKC抑制作用,仅直接验证了化合物对VEGF刺激内皮细胞生长的抑制作用,但是比较证据12与证据13的实验模型也可得出二者完全不相关的结论:证据12的实验模型是牛视网膜内皮细胞,证据13的实验模型是人中性粒细胞(PMN),不论是蛋白激酶C还是VEGF,其在不同细胞中表达或者敏感性、特异性都是存在差别的,否则仅以证据12的背景技术介绍的内容,后续与PKC或者VEGF相关的化合物和疾病就会被显而易见的链接在一起构成没有创造性的技术方案,证据12本身也完全没有验证的必要,事实则恰好相反,例如,反证10公开,“PKC的中性粒细胞亚型可能对萘心安的直接抑制更敏感”,基于此,由证据13公开的萘心安在对其比较敏感的人中性粒细胞中具有PKC α和PKC β选择性抑制作用是否容易想到在内皮细胞中也具有相应的作用,即使具有相应的作用,该PKC抑制作用与VEGF抑制作用并不直接关联,在缺少验证的情况下,是否能够确定萘心安具有VEGF抑制作用,这些都是非常不确定的。因此,将证据12和证据13组合评价本专利的创造性的理由是非常牵强的。
(3)相对于证据14与证据1-证据2、证据4-证据7、证据10-证据13、证据15任一项的结合
如前所述,本专利的优先权成立,证据6、证据15公开于优先权日后,不能用作评价其创造性的现有技术,故合议组将不再针对涉及证据6、证据15的证据组合展开评述。
证据14公开了一种用于提供安全有效剂量的血管活性剂的治疗试剂盒,包括气溶胶包装组件和能释放泡沫的加压产品,加压产品中包括血管活性剂和一些药用辅料成分,血管活性剂属于抑制具有血管扩张剂性质的药物,包括但不限于β肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能受体阻滞剂、前列腺素样化合物、5型磷酸二酯酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙拮抗剂等。组合物治疗的疾病为以炎症作为病因之一的皮肤、体腔或黏膜表面紊乱,所述紊乱可以选自皮肤病、皮炎、体腔疾病、呼吸系统疾病、耳朵疾病、鼻子疾病、良性肿瘤、恶性肿瘤、对阳光的反应、角质病、出汗、衣原体感染、淋病感染、乙型肝炎、艾滋病、关节痛、荷尔蒙失调、子宫内膜炎、生殖器癌、粪便失禁、便秘、结肠、直肠息肉等等,所述疾病对血管活性剂治疗有反应,其中良性肿瘤包括痣、增生痣、脂肪瘤、血管瘤、化脓性肉芽肿、脂溢性角化病、皮肤纤维瘤、角棘皮瘤、瘢痕瘤。
权利要求1与证据14的区别特征在于:①权利要求1药物为萘心安,证据14的药物为具有血管扩张剂性质的血管活性剂,包括β肾上腺素能阻滞剂;②权利要求1的用途是制备治疗IH的药物,而证据14药物则涵盖了极为广泛的各种疾病,最为接近的是血管瘤。基于前述区别,实际解决的技术问题是提供一种β肾上腺素能阻断剂萘心安在IH中的制药用途。
根据前述第4点“毛细血管婴儿血管瘤”的定义及保护范围的辨析可知,毛细血管婴儿血管瘤属于血管瘤的一种,但是与其他相近疾病例如葡萄酒色斑、海绵状血管瘤等从临床表现到致病机理和治疗手段都是存在巨大差异的,那么,从证据14出发,如果能显而易见得到本专利权利要求1的技术方案,则必须在以下问题中得到肯定的答案:①IH是否因炎症引起,或至少为病因之一;②在IH这种独特的血管瘤的治疗中是否应用到血管扩张的机理。为此需要考察请求人提交的其他证据。
证据1公开慢性应激促进卵巢癌小鼠模型中的肿瘤生长和血管生成,结论是在HeyA8卵巢癌细胞模型中,应激能显著提高平均血管密度计数,该效应被β拮抗剂普萘洛尔所阻断。
证据2公开门静脉绵状血管瘤导致的8例胆道阻塞,结论是当继发于门脉海绵体瘤的胆道梗阻成为症状时,消除胆道梗阻对于为患者提供最佳生存改变至关重要,其中在肝病理异常的情况下将普萘洛尔与熊去氧胆酸联合使用似乎是有用的。
证据4公开一种治疗部分以凋亡细胞死亡为特征的疾病的方法,其中一方面细胞凋亡是不希望的,所述方法包括施用防止线粒体凋亡诱导的通道(MAC)打开或促进MAC关闭的试剂,所述疾病选自中风、心肌梗塞、阿尔茨海默病、外伤性脑损伤、脊髓损伤、AIDS和任何其他特征在于不想要凋亡细胞的病症,所述试剂选自三氟拉嗪、地布卡因和萘心安,另外一方面是促进MAC打开,诱导细胞凋亡,治疗癌症或过度增殖性疾病,包括实体瘤,血管瘤等等。
证据5公开了抗血管生成剂和抗高血压剂治疗组合用于治疗人类等哺乳动物中与血管生成有关的疾病又不会引起高血压,其中所述抗高血压剂可以为β-阻断剂,包括萘心安;不良或病理性血管生成与多种疾病状态有关,包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西氏肉瘤和血管瘤。
证据7公开的内容参见第8(1)点,证据10-证据13公开的内容参见第9(1)、9(2)点,不再复述。
合议组认为:上述证据1-证据2、证据4-证据5、证据7、证据10-证据13完全未提及IH是因炎症引起,或炎症作为病因之一;在本决定第4点中分析了毛细血管网扩张引起的是葡萄酒色斑,属于脉管畸形范畴,与毛细血管增生引起的IH是两种不同的疾病,从证据14公开的血管扩张的机理不会想到IH的治疗。证据1-证据2、证据4-证据5、证据7、证据10-证据13非但与证据14无关联性,甚至对否定本专利创造性给出了一些相反的教导。例如,证据4中认为普萘洛尔在不希望发生细胞凋亡的疾病中发挥作用。因此,即使不考虑证据间组合的启示和动机,单纯将请求人提交的上述证据罗列在一起,也难于得出本专利不具备创造性的结论。
(4)相对于证据1、证据2、证据4、证据5、证据6、证据7中任一项与证据10-证据15中任一项的结合
请求人认为:在证据1-2、4-5、6-7已经明确公开将萘心安用于治疗血管瘤的前提下,本领域技术人员依据证据10-15中的任一项,更加容易想到将萘心安或其药用盐制备用于治疗血管瘤的药物。
如前所述,在创造性评价中,证据6、证据15因不属于现有技术,故将不予考虑。合议组认为:综合上述分析,证据1涉及慢性应激促进卵巢癌小鼠模型中的肿瘤生长和血管生成;证据2公开普萘洛尔对门静脉绵状血管瘤继发的胆道阻塞疾病中肝病理异常症状有效;证据4公开普萘洛尔用于不希望发生细胞凋亡的疾病中;证据5中普萘洛尔明确用作抗高血压剂;证据7中普萘洛尔用作降压药。从严格意义上讲,以上证据均不适合作为评价本专利创造性的最接近的现有技术,以此为出发点甚至无法发现本发明实际解决的技术问题,更勿论寻找解决技术问题的方案。证据10-证据14也没有给出具体的有意义的启示,理由同前。
(5)在以上证据组合方式基础上进一步考虑公知常识性证据
证据18-证据22公开的内容参见本决定第4点。以上证据全部涉及血管瘤和毛细血管瘤的分类、临床症状以及本专利申请日前的一些治疗手段,但是均未涉及IH或者普萘洛尔或者与普萘洛尔治疗相关的机理等,即使考虑,也无法弥补从已知的普萘洛尔的作用以及IH致病机理与本专利所给出的制药用途技术方案之间的差距。
因此,本专利中不论是萘心安还是其药用盐在制备治疗IH药物中的用途及其从属权利要求相对于以上各组证据组合均具备突出的实质性特点,此外,从全案看,本专利的技术方案在IH治疗领域取得了良好的效果,因此,本专利权利要求1-11相对于请求人提出的所有证据组合方式均具备创造性。
此外,反证4、反证5、反证8、反证12、反证18、反证19均公认在本专利发明人基于偶然发现而提出治疗方案在世界范围内具有极大反应,萘心安成为复杂婴儿血管瘤的首选疗法,故本专利的技术方案与现有技术相比,具备显著的进步。
综上,本专利权利要求1-11相对于请求人提出的所有证据组合方式均具备创造性。
基于以上理由,合议组作出如下审查结论。
三、决定
在专利权人于2020年07月24日提交的权利要求第1-11项的基础上维持200880111892.5号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人作为第三人参加诉讼。


 
请填写验证码后进行下载 关闭
验证码:    看不清,换一张