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 发明创造名称
发明创造名称 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
 外观设计名称
外观设计名称 
 决定号
决定号 45997
 决定日
决定日 2020-08-21 00:00:00.0
 委内编号
委内编号 4W109873
 优先权日
优先权日 1999-12-24
 申请(专利)号
申请(专利)号 00818966.8
 申请日
申请日 2000-12-11 00:00:00.0
 复审请求人
复审请求人 
 无效请求人
无效请求人 南京正大天晴制药有限公司
 授权公告日
授权公告日 2006-07-05 00:00:00.0
 审定公告日
审定公告日 
 专利权人
专利权人 拜耳知识产权有限责任公司
 主审员
主审员 李婉婷
 合议组组长
合议组组长 刘静
 参审员
参审员 杜国顺
 国际分类号
国际分类号 C07D413/14
 外观设计分类号
外观设计分类号 
 法律依据
法律依据 专利法第26条第3款和第4款,专利法第22条第3款
 决定要点
决定要点
 判断说明书是否充分公开了要求保护的技术方案,应当基于说明书的整体内容并结合本领域技术人员的普通技术知识来加以判断,如果本领域技术人员通过阅读说明书整体内容并结合其所掌握的普通技术知识能够获得足够的信息,明悉实现发明的技术手段、解决其技术问题,并预期到其技术效果,则说明书满足充分公开的要求。
 全文
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2006年07月05日授权公告的专利号为00818966.8、名称为“取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用”的发明专利权(下称本专利),其最早优先权日为1999年12月24日,申请日为2000年12月11日,专利权人为拜耳知识产权有限公司(由拜耳医药保健股份公司变更而来)。本专利授权公告时的权利要求书如下:
“1. 通式(I)的化合物或其可药用盐、水合物或盐的水合物
,
其中:
R1为2-噻吩基,该基团在其5-位上被选自氯、溴、甲基和三氟甲基的基团取代,
R2为D-A-:
其中:基团“A”为亚苯基;
基团“D”为饱和的5-或6-元杂环,
其经过氮原子与“A”连接,
其在连接的氮原子的邻位上具有羰基并且
其中一个环碳单元可被选自S、N和O的杂原子替代;
其中前面定义的基团“A”在所述与噁唑烷酮的连接点的间位上可任选被选自下列的基团一或二取代:氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基,
R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢。
2. 具有下式结构的权利要求1的化合物或其可药用盐、水合物或盐的水合物
。
3. 制备按照权利要求1或2的取代的噁唑烷酮的方法,其中所述方法或者按照方法
[A]使通式(II)的化合物
,
其中
基团R2、R3、R4、R5、R6和R7具有权利要求1中给出的含义,与通式(III)的羧酸反应
,
其中
基团R1具有权利要求1中给出的含义,
或与前述定义的通式(III)的羧酸相应的酰卤或与相应的对称或混合酸酐在惰性溶剂中,任选在活化剂或偶联剂和/或碱存在下反应,生成通式(I)的化合物
,
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有权利要求1中给出的含义,
或按照方法
[B]使通式(IV)的化合物
,
其中
基团R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有权利要求1中给出的含义,与合适的选择性氧化剂在惰性溶剂中反应转化成通式(V)的相应的环氧化物
,
其中
基团R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有权利要求1中给出的含义,和在惰性溶剂中,任选在催化剂存在下通过与通式(VI)的胺反应
R2-NH2 (VI),
其中
基团R2具有权利要求1中给出的含义,
首先制得通式(VII)的化合物
 ,
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有权利要求1中给出的含义,
并且随后在惰性溶剂中在光气或光气等价物存在下环合成通式(I)的化合物
,
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有权利要求1中给出的含义。
4. 权利要求3的方法,其中所述通式(III)的羧酸相应的酰卤为酰氯。
5. 权利要求3的方法,其中所述光气等价物为羰基二咪唑。
6. 药物组合物,其中含有至少一种按照权利要求1或2的化合物与一种或多种可药用助剂或赋形剂。
7. 权利要求1或2的化合物用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物或药物组合物的用途。
8. 权利要求7的用途,其中所述疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
9. 按照权利要求1或2的化合物用于制备预防和/或治疗通过抑制因子Xa正性影响的疾病的药物或药物组合物的用途。
10. 按照权利要求1或2的化合物用于制备治疗弥散性血管内凝血的药物或药物组合物的用途。
11. 按照权利要求1或2的化合物用于制备抑制因子Xa的药物或药物组合物的用途。
12. 体外阻止血液凝固的方法,其特征在于加入按照权利要求1或2的化合物。
13. 在血液储存或含有因子Xa的生物样品中阻止凝固的方法,其特征在于加入按照权利要求1或2的化合物。”
南京正大天晴有限公司(下称请求人)于2019年12月13日向国家知识产权局提出了无效宣告请求,其理由是本专利权利要求1-13不符合专利法第29条、第33条、第26条第4款和第22条第3款的规定,说明书不符合专利法第26条第3款的规定,请求宣告本专利权利要求1-13全部无效,同时提交了本专利的授权公告文本以及如下证据1-6:
证据1:专利文献CN1434822A,本专利的公开文本,公开日为2003年08月06日;
证据2:本专利优先权文件DE19962924.2,及其部分译文;
证据3:专利文献WO9931092A1,公开日为1999年06月24日,及其部分译文;
证据4:“Progress in the desigh of inhibitors of coagulation facor Xa”,WilliamR.Ewing et.al.,Drugs of the Future,1999年,第24卷第7期,第771-787页,及其部分译文;
证据5:专利文献WO0039111A1,公开日为2000年07月06日,及其部分译文;
证据6:“Discovery of N-[2-[5-[ Amino(imino)methyl]-2-hydroxphenoxy]-3,5-difluoro-6-[3-(4,5- dihydro-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)phenoxy]pyridine-4-yl]-N-methylglycine (ZK-807834): A Potent, Selective, and Orally Active Inhibitor of the Blood Coagulation Enzyme Factor Xa,J. Med. Chem.,1998年,第41卷,第3557-3562页,及其部分译文。
请求人主张:(1)证据2中未记载权利要求1-13保护的通式(I)化合物和权利要求2保护的具体结构化合物,因此,权利要求1-13不能享受优先权,不符合专利法第29条的规定。(2)权利要求1-13不符合专利法第33条的规定。(3)本专利解决的技术问题是提供具有对因子Xa的选择性抑制的化合物,但是根据说明书仅记载实验模型并未给出实验数据,因此,说明书不符合专利法第26条第3款的规定;基于此,权利要求得不到说明书支持,并且概括范围过大,权利要求1-13不符合专利法第26条第4款规定。(4)权利要求1-4、6-13不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
经形式审查合格,国家知识产权局于2019年12月20日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人,同时成立合议组对本案进行审查。
2020年01月13日,请求人提交了补充意见陈述书,并提交了新的证据4译文替换无效请求时的证据4译文,以及证据7-13:
证据7:“凝血因子Xa抑制剂的设计进展”,吴波编译,国外医学药学分册,2000年8月,第27卷第4期,第208-214页;
证据8:“Molecular model of an interaction between factor Xa and DX-9065a, a novel factor Xa inhibitor: contribution of the acetimidoylpyrrolidine moiety of the inhibitor to potency and selectivity for serine proteases”,SKatakura et. Al.,Eur J Med Chem,1995年,第30卷,第387-394页,及其部分译文;
证据9:Design and synthesis of isoxazoline derivatives as factor Xa inhibitors. Mimi L. Quan et.al.,J. Med. Chem., 1999年,第42卷,第2752-2759页,及其部分译文;
证据10:专利文献WO 9828269A1,公开日为1998年07月02日,及其部分译文;
证据11:专利文献CA2323606A1,公开日为1999年10月28日,及其部分译文;
证据12:专利文献CA2319494A1,公开日为1999年08月12日,及其部分译文;
证据13:专利文献WO0050419A1,公开日为2000年08月31日,及其部分译文。
请求人认为:(1)权利要求1、3-13概括范围过大,得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款规定。(2)在证据3的基础上结合公知常识,或者在证据3的基础上结合证据4(或证据7)和公知常识,或者在证据3的基础上结合证据5和公知常识,或者在证据3的基础上结合证据5、证据4(或证据7)和公知常识,或者在证据3的基础上结合证据5、证据4(或证据7、或证据6、或证据8、或证据9、或证据10、或证据11、或证据12、或证据13)和公知常识,或者在证据3的基础上结合证据5、证据10、证据9(或证据4、或证据7、或证据6、或证据8)和公知常识,或者在证据3的基础上结合证据4(或证据7)、证据5、证据6(或证据8、或证据9、或证据10、或证据11、或证据12、或证据13)和公知常识,或者在证据3的基础上结合证据4(或证据7)、证据5、证据10、证据9(或证据4、或证据7、或证据6、或证据8)和公知常识,或者在证据3的基础上结合证据4(或证据7)、证据5和证据6(或证据8、或证据9、或证据10、或证据11、或证据12、或证据13),或者在证据3的基础上结合证据4(或证据7)、证据5、证据9和公知常识,或者在证据3的基础上结合证据4(或证据7)、证据5、证据10和证据9(或证据6、或证据8)得到权利要求1保护的技术方案是显而易见的,因此,权利要求1不具有创造性,相应地,权利要求2-4、6-13不符合专利法第22条第3款的规定。
针对上述无效宣告请求,专利权人于2020年01月16日提交了授权委托书。
2020年01月22日,本案合议组将请求人上述文件的副本转送给专利权人。
2020年02月04日,专利权人提交了意见陈述书,并且提交了反证1-14:
反证1:The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor., Perzborn et al.,Nature Reviews Drug Discovery,1, 10(1): 61-75,复印件及译文;
反证2:Antithrombotic actions of argatroban in rat models of venous, “mixed” and arterial thrombosis, and its effects on the tail transection bleeding time, C.N. Berry et. al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, p1209-1214,复印件及译文;
反证3:标称2010年国际盖伦奖证书,复印件及译文;
反证3-1:标称国际盖伦奖官方网站获奖信息及奖项介绍,复印件及译文;
反证3-2:标称关于利伐沙班获得2010年国际盖伦奖的报道,复印件及译文;
反证4:标称关于德国未来奖的报道,复印件及译文;
反证5:标称噁唑烷酮衍生物的Xa因子抑制效力的评估报告,复印件及译文;
反证6:标称关于德国未来奖的报道,复印件及译文;
反证6-1:标称拜耳知识产权有限责任公司声明,复印件及译文;
反证6-2:标称专利权人首席研究员声明,复印件及译文;
反证7: Recent developments with oxazolidinone antibiotics, Riedl et al., Exp. Opin. Thr. Patents, 1999, 9(5): 625-633,复印件及译文;
反证8: Discovery of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor. ,Roehrig et al., Med. Chem. 2005, 48: 5900-5908,复印件及译文;
反证9:答复第一次审查意见通知书时提交的补充数据;
反证10:中华医学会外科学分会血管外科学组,深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版),中国血管外科杂志,2017,9(4):250-257,复印件;
反证11:复审无效十大案件:评析“作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑” 发明专利无效宣告请求案,2019年05月22日,复印件;
反证12:请求人证据4全文译文;
反证13:请求人证据5全文译文;
反证14:请求人证据6全文译文。
专利权人主张:(1)反证1和反证3、3-1和3-2、4、5证明利伐沙班的研究过程和所获奖项;(2)证据2公开了通式化合物和多个实施例化合物,作为整体公开了本专利权利要求的技术方案;因此可以享受优先权;(3)说明书中明确记载为“水合物”同样适合本发明化合物的“盐的水合物”,没有超出原始申请文件记载的内容;(4)基于本专利说明书记载的内容和本专利说明书引用的反证2能够预测权利要求7-8、12-13技术方案的效果。(5)本专利具备创造性。并且,专利权人主张,基于授权文本作出以下修改:将权利要求1删除,并对其他权利要求的引用关系和编号,但是并未提交修改文本。
2020年02月05日,专利权人提交了按照上述方式修改的权利要求书的全文替换页。
2020年02月06日,专利权人重复提交了权利要求书的全文替换页以及2020年02月04日提交的反证和意见陈述书以及证据清单。
2020年02月13日,专利权人提交意见陈述书,请求延期答辩。
2020年03月06日,专利权人提交了证据9和证据10的译文校对。
2020年03月26日,专利权人提交了意见陈述书和反证15-17,并且提交了权利要求书的全文替换页。专利权人主张对于权利要求书作出的修改是在前次提交的权利要求书的基础上,将权利要求2中的具体化合物作为权利要求1,新的权利要求2-4涉及权利要求1化合物的制备方法;权利要求5涉及含该化合物的药物组合物;权利要求6-10涉及该化合物的制药用途;权利要求11-12涉及该化合物体外抗凝方法。专利权人认为请求人的主张均不成立,反证15涉及证据3中的化合物9与利伐沙班的效果对比实验数据,反证16和反证17是证据11和证据12的补充译文。专利权人提交的反证15-17如下:
反证15:噁唑烷酮衍生物的Xa因子和丝氨酸蛋白酶抑制效力的评估报告,复印件及其译文;
反证16:请求人证据11补充译文;
反证17:请求人证据12补充译文。
2020年02月11日,合议组将请求人于2020年01月13日提交的意见陈述书及其附件转送给专利权人,并将专利权人于2020年02月05日提交的权利要求书副本转送给请求人。2020年04月01日,合议组将专利权人于2020年03月26日提交的意见陈述书及其附件转送给请求人。2020年04月08日,合议组将专利权人于2020年02月04日和06日提交的意见陈述书及其附件转送给请求人。
2020年04月17日,专利权人提交了证据3和证据5的校对译文。
2020年04月23日,合议组将专利权人提交的上述文件的副本转送给请求人。
2020年05月15日,请求人提交了意见陈述书以及如下证据14- 22:
证据14:(2016)最高法行再41号行政判决书,复印件;
证据15:(2015)知行字第342号行政裁定书,复印件;
证据16:专利文献CN101743244A,公开日为2010年6月16日;
证据17:第34432号无效宣告请求审查决定书,复印件;
证据18:反证7全文译文;
证据19:“New Inhibitors of Thrombin and Other Trypsin-like Proteases: Hydrogen Bondingof an Aromatic Cyano Group with a Backbone Amide of the P1 Binding SiteReplaces Binding of a Basic Side Chain”,Sheng-Lian Lee et. al.,Biochemistry,1997年,第36卷,第13180-13186页,复印件及部分译文;
证据20: “Crystal Structures of Human Factor Xa Complexed with Potent Inhibitors”,Sebastien Maignan et. al.,J. Med. Chem.,2000年,第43卷,第3226-3232页,复印件及部分译文;
证据21:“Design and Synthesis of a Series of Potent and Orally Bioavailable NoncovalentThrombin Inhibitors That Utilize Nonbasic Groups in the P1 Position”,Thomas J. Tucker et. al.,J. Med. Chem.,1998年,第41卷,第3210-3219页,复印件及部分译文;
证据22:反证13译文更正。
请求人主张:(1)修改后的权利要求3和4不符合审查指南中对于无效阶段修改的要求,因此不能被接受。(2)证据2未记载授权公告文本权利要求2以及2020年03月26日提交的权利要求修改文本权利要求1保护的具体结构化合物,因此,这些权利要求不能享受优先权;基于相同的理由,其他权利要求也不能享受优先权。(3)2020年03月26日提交的权利要求修改文本权利要求2修改超范围;权利要求1-2中的“盐的水合物”修改超范围,不符合专利法第33条的规定。(4)说明书不符合专利法第26条第3款的规定。(5)权利要求2-4得不到说明书的支持。(6)发明实际解决的技术问题是提供一种可供选择的Xa抑制剂,现有技术给出启示,因此不具备创造性。
2020年05月27日,合议组向双方当事人发出口头审理通知书,定于2020年07月16日举行口头审理。同时,将请求人于2020年05月15日提交的意见陈述书及其附件转送给专利权人。
2020年07月10日,专利权人提交了意见陈述书,修改后的权利要求书以及反证18-19。专利权人主张,在前次提交的权利要求书的基础上,删除权利要求2-4。并且认为:证据5-16、19-21超出了举证期限,因此应当不予接受,反证17-19是请求人的证据补充译文。专利权人提交的反证18-19如下:
反证18:请求人证据19补充译文;
反证19:请求人证据20补充译文。
合议组于2020年07月14日将上述文件对请求人进行电子转文并于2020年07月17日进行书面转文。
2020年07月15日,专利权人再次提交了权利要求书的全文替换页,在前次权利要求书的基础上,删除了权利要求1中的并列技术方案“盐的水合物”,并且提交STN检索报告供合议组参考。但是上述文件在口审开庭前合议组尚未收到。新提交的权利要求书为:
“1. 具有下式结构的化合物或其可药用盐或水合物,

2. 药物组合物,其中含有至少一种按照权利要求1的化合物与一种或多种可药用助剂或赋形剂。
3. 权利要求1的化合物用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物或药物组合物的用途。
4. 权利要求3的用途,其中所述疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
5. 按照权利要求1的化合物用于制备预防和/或治疗通过抑制因子Xa正性影响的疾病的药物或药物组合物的用途。
6. 按照权利要求1的化合物用于制备治疗弥散性血管内凝血的药物或药物组合物的用途。
7. 按照权利要求1的化合物用于制备抑制因子Xa的药物或药物组合物的用途。
8. 体外阻止血液凝固的方法,其特征在于加入按照权利要求1的化合物。
9. 在血液储存或含有因子Xa的生物样品中阻止凝固的方法,其特征在于加入按照权利要求1的化合物。”
口头审理如期举行,采取视频方式举行。双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中,合议组记录了如下事项:
(1)对于2020年07月10日提交的权利要求书,请求人表示认可;专利权人当庭表示在此文本基础上删除权利要求1中的并列技术方案“盐的水合物”删除,即与2020年07月15日提交的权利要求书修改一致,请求人接受该文本。合议组告知双方当事人本无效请求案是在此文本基础上作出。
(2)请求人主张无效理由是说明书不符合专利法第26条第3款的规定,权利要求1-9不符合专利法第26条第4款的规定,以及不符合专利法第22条第3款的规定。并且本专利不享受优先权,具体的无效宣告理由和证据组合方式以请求书以及意见陈述书为准。
(3)请求人于庭前将证据4、证据6至9、19-21的文献复制证明送交给合议组以供核实。专利权人认可证据1-3、5、10-18、22的真实性,对于期刊性文件证据4、6至9、29至21的真实性由合议组代为核实,并且认为证据15、16、19至21是超期证据,证据10至15、17、19至21不具备关联性。请求人则认为证据15和16是针对反证15的反驳证据,证据19至21是针对反证8至12的反驳证据。因此,具备关联性并且未超期。
(4)专利权人于庭前提交了反证1、2、7、8、10的文献复制证明,反证3的公证书原件,网上下载的反证3-1、反证4和5公证文件的打印件,反证6、6-1、6-2的公证认证文件,以及反证15的公证书原件,由于疫情原因反证15未完成认证手续。反证9是本案的实审过程中提交的文件无需提交原件,反证11是从网上下载的案件评述文章。请求人认为:反证1、2、3-1、3-2、4、5、6-1、6-2、7、8、10的真实性请合议组代为核实;反证3的译文第1页左下角“原件真实性未经验证”,因此不认可反证3的真实性;反证 6-1、6-2、15只有实验报告,属于单方证据,不认可其内容的真实性,无法确认化合物具有声称的结构、纯度;反证9中的数据也属于单方证据,不认可数据本身的真实性;此外,反证15不是证据3中引用的最接近化合物,不能够确定这个化合物测试后对活性数据有什么影响,上述反证都是申请日后的实验数据,应该不予接受。
(5)经双方当事人核实,证据3、5、9的译文中有专利权人的校对内容的,以校对内容为准;证据10以请求人提交的中文同族作为译文;证据4请求人从第5页开始使用,使用部分以请求人提交的译文为准;其他译文以请求人提交的为准。
反证7的译文以请求人提交的全文译文为准,反证13涉及的是证据5的补充译文,使用的译文部分同上述证据5译文。其他反证译文以专利权人提交为准。
(6)请求人主张本专利的优先权不成立,因此证据5、7、13能够作为现有技术使用。
(7)请求人主张说明书不符合专利法第26条第3款的理由为不确定IC50值是针对Xa的抑制活性,并且ED50的测试方法也未公开,进而无法得到本专利的化合物具有高选择性Xa抑制的活性;基于说明书公开不充分,权利要求也不符合专利法第26条第4款的规定。专利权人主张本专利说明书实施例17对IC50的测定方法进行详细的描述,并且通篇表述的都是具有高选择性Xa抑制的活性,因此重点记载的IC50仅可能是Xa抑制的活性,并且本专利说明书中引用了ED50参照反证2的方法,根据反证2和本专利说明书记载,本领域技术人员对ED50的测定方法是知晓的。请求人还主张权利要求中限定的水合物得不到说明书支持,不符合专利法第26条第4款。
(8)请求人主张本专利不具备创造性的所有组合方式均以证据3的实施例9化合物为最接近的现有技术,对于请求书中所列的四点区别,专利权人表示认可。本专利实际解决的技术问题与说明书公开是否充分中对于效果数据是否认可的实质性争议是相同的,证据4-13作为结合启示,用以证明现有技术中给出了技术启示得到本专利的权利要求保护范围是显而易见的。专利权人则认为,最接近现有技术与本专利的化合物结构差异巨大,本领域中并未给出从实际解决的技术问题出发寻找结合方式的技术启示,而不应该将化合物的作为片段进行拼凑,因此本专利具备创造性。
(9)请求人当庭提交公知常识性证据1和2,分别用以证明吗啉氧代是本领域公知常识,以及区别技术特征③是本领域的公知常识给出技术启示,因此本专利不具备创造性,请求人一并提交了下述公知常识性证据原件:
公知常识性证据1:《药物化学》,中国医药科技出版社,仉文升等主编,1999年10月第1版,封面页,出版信息页,第105、15、16页,复印件;
公知常识性证据2:《药物化学总论》,中国医药科技出版社,郭宗儒编著,1994年11月第1版,出版信息页,第60、91、272页,复印件。
(10)请求人主张证据14用以说明2020年03月26日提交的文本不符合专利审查指南中对于无效阶段中修改的规定。
(11)合议组给双方当事人指定期限提交意见总结以及对当庭提交的公知常识性证据和专利权人提交的最后文本的转文进行书面答复。
2020年07月23日,合议组将请求人提交的公知常识性证据1和2以及专利权人于2020年07月15日提交的权利要求书分别转送给对方当事人,并指定期限书面答复。
2020年07月21日,请求人提交了意见陈述书。请求人并未对修改文本提出异议,并且重申了无效宣告的理由,并且着重指出:对于创造性,证据4和证据7均公开了Xa因子中S1与S4口袋,因此,具有与S1和S4结合的基团的化合物具有Xa的抑制作用,现有技术中公开了与S1、S4结合的基团,并且根据其他证据表明,Xa抑制剂的中间部分可被替换,说明S1结合端和S4结合端可以连接在不同的中间部分上,或者说可以替换已知Xa抑制剂原有的两端;因此,在证据4或7的教导下,本领域技术人员为了获得与证据3结构不同的Xa抑制剂,有动机对证据3化合物分别与S1和S4相结合的一端或两端进行替换,并从现有技术中借鉴可利用的基团。证据5仍然教导了Xa抑制剂的两端可以分别是5-氯-噻吩-2-基和吗啉代苯基,因此,本领域技术人员有动机使S4结合端成为非平面的空间扩展结构,证据6、8至13可进一步佐证。
2020年07月27日,专利权人提交了意见陈述书。专利权人对于公知常识性证据1和2的真实性并未提出异议,并且主张:现有技术与本发明的化合物在结构上差别很大,本领域技术人员根本没有动机从无以计数的现有技术化合物选择特定基团“移植/拼接”到化合物A的相应位置,脱离构效关系对化合物的改造是没有意义的。所有证据中并没有关注噁唑烷环上碳原子的构型、酰胺氮上是否有烷基取代、以及对氯苯基与证据3中公开的众多等同选项对Xa因子活性的可能影响。四个区别特征每个均显著影响化合物的活性因此,本专利的技术方案具备创造性。
至此,合议组认为本案事实已经清楚,可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
专利权人在无效阶段确认的修改文本是2020年07月15日提交的权利要求书全文替换页,请求人对此文本修改方式表示认可。经合议组审查,该文本基于授权文本,删除权利要求1、3-5,以及权利要求6-12引用权利要求1的技术方案,并删除权利要求2中“盐的水合物”对应的技术方案。权利要求的修改符合审查指南中对于无效阶段权利要求修改的要求,因此本无效宣告请求案的审查基础为专利权人2020年07月15日提交的权利要求书和授权文本中其他部分。
2、关于证据和审理范围
请求人于庭前将证据4、证据6至9、19至21的文献复制证明、专利权人将反证1、2、7至8、10的文献复制证明,反证3的公证书原件,网上下载的反证3-1、反证4、反证5公证文件打印件,反证6、6-1、6-2的公证认证文件,反证15的公证书原件,送交给合议组以供核实。专利权人认可证据1至3、5、10至18、22的真实性,对于期刊性文件证据4、6至9、19至21的真实性由合议组代为核实,并且认为证据15、16、19至21是超期证据,证据10至15、17、19至21不具备关联性。经合议组核实,对证据1至3、5、10至18、22的真实性予以确认,并查明证据4、6至9、19至21的复印件和文献复制证明内容上一致,并且上述文献复制证明形式并未发现瑕疵,在请求人并未提出其他有关真实性异议的基础上,认可证据4、6至9、19至21的真实性。对于证据15、16和19至21的举证期限问题,证据15至21是请求人在2020年05月15日提交的收到专利权人2020年03月26日提交的意见陈述书和相关反证以及2020年04月17日提交的译文校对的转文后提交的证据。请求人主张证据15和16是针对反证15的反证,证据19至21是反证8至12的反证。经核实,在2020年05月15日提交的意见陈述书中有相关记载,因而上述证据的提出时间符合专利审查指南相关规定。由于请求人主张上述证据是针对反证15、反证8至12提出的反证,因而对于其实质内容,在决定理由部分结合反证8至12、15再进行详细评述。
对于反证2,专利权人于庭前将文献复制证明送交至合议组以供核实,请求人对反证2的真实性请求合议组代为核实。经核实,反证2的提交内容与文献复制证明中的内容一致,并且文献复制证明本身的内容完整形式上不存在瑕疵,在请求人未对其真实性提出异议的情况下,认可反证2的真实性。反证2的公开时间在本专利申请日之前。
对于证据17,请求人于2020年05月15日提交的意见陈述书中指出,证据17用于反驳反证15、反证6,具体为了证实申请日后补交的实验数据由于其证明的技术效果是从申请文件中无法得到的,违反了在先申请原则和公开换保护的本质。证据17是国家知识产权局作出的针对其他专利的无效宣告审查决定,该案件本身与本专利并无关联,并且个案情况不同,该生效判决中并未涉及本案中需要确定的案件客观事实,因此,该证据与本案并无关联性。
对于证据1和证据14,请求人在无效程序中主张证据1用以证明在授权文本不符合专利法第33条的规定,证据14用以说明2020年03月26日提交的修改文本不符合专利审查指南的规定。由于该文本已经被新的文本替换且不存在不符合专利审查指南规定的情形,无效决定针对文本不再涉及该文本,无效审理范围也不涉及专利法第33条的缺陷,因而,证据1和证据14不再评述。
经双方当事人核实,证据3、5、9的译文中有专利权人的校对和补充内容的,以校对和补充内容为准;证据10以请求人提交的中文同族作为译文;证据4请求人从第5页开始使用,使用部分以请求人提交的译文为准。反证7的译文以请求人提交的全文译文为准,反证13涉及的是证据5的补充译文,使用的译文部分同上述证据5译文。其他反证译文以专利权人提交为准。经核实,合议组对双方当事人口审当庭主张的译文使用部分的准确性予以认可。
结合请求人在口头审理中的主张,本案中,合议组审理的无效宣告理由为:
本专利权利要求不符合专利法第29条的规定,不享有优先权。
本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定,
本专利权利要求书不符合专利法第26条第4款的规定,
以证据3的实施例9作为最接近的现有技术,权利要求1-9不符合专利法第22条第3款的规定。
3、关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定:说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
判断说明书是否充分公开了要求保护的技术方案,应当基于说明书的整体内容并结合本领域技术人员的普通技术知识来加以判断,如果本领域技术人员通过阅读说明书整体内容并结合其所掌握的普通技术知识能够获得足够的信息,明悉实现发明的技术手段、解决其技术问题,并预期到其技术效果,则说明书满足充分公开的要求。
请求人主张:本专利说明书中记载解决的技术问题是提供一种对抑制血液凝固因子xa具有提高的选择性的化合物,说明书中记载了四个IC50值测定,但除实施例17外,其他都无法确定IC50是否针对Xa因子,因此权利要求保护的化合物IC50未公开;动静脉分流模型中实施例44化合物的给药途径是口服,与反证2相应实验中药物以注射形式给药不同,本领域技术人员即便参照反证2,也不能够证明实施例44化合物具有选择性Xa抑制活性。综上,本专利说明书公开不充分。
对此,合议组认为:本专利要求保护实施例44制备的化合物,在说明书的第53-54页公开了化学名称和具体结构式,说明书第54-55页实施例44公开了该化合物的制备方法,说明书第56页公开了该化合物的具体确认数据,包括熔点、NMR、HPLC等。基于口审当庭调查,说明书是否充分公开的焦点在于本专利说明书是否公开了药物活性数据。
首先,根据本专利说明书第2页第2-4段内容可见,现有技术中已存在多种抗凝药,本专利涉及新的抗凝药是抑制Xa因子,根据说明书第3页第3段记载:本发明另一个目的在于提供新的抗凝药,其对抑制血液凝固因子Xa有提高的选择性……说明书第28页第1-3段记载本发明的化合物对Xa因子有预想不到的、强的和选择性抑制作用,第29页最后一段公开了“因子Xa一抑制作用的测定”方法,表1中公开了在动静脉分流模型(大鼠)中口服或静脉给药后的抗血栓活性,其中公开了本专利要求保护的实施例44的口服ED50值,说明书第54-57页完整地公开了本专利要求保护的化合物的制备方法、产品方法确认数据并且在第56页第1段公开了IC50为0.7nM。可见,说明书中通篇均指出研究对象为Xa因子抑制活性,本领域技术人员在阅读本专利说明书后,仅有一种IC50的情况下,也不会理解为其他因子的抑制活性。
其次,对于ED50的测定方法,根据本专利说明书第31页第2段公开了动静脉分流模型(大鼠)的测定方法,其中引用的文献即为反证2,在该段最后2行还记载“在建立体外分流前将测试物质给清醒的动物经尾静脉或经咽管口服给药”,可见,在该段落公开的内容是根据反证2的测定方法通过注射或者口服给药。反证2公开了静脉血栓形成模型,以及给药的模型,例如给药量、时间等。对于本领域技术人员而言,ED50是本领域中常规的对于半数有效量的测定参数,并不是本专利特有的测定参数,其含义、测定方法是本领域技术人员根据普通技术知识能够掌握的,并且根据本专利内部证据反证2的内容也能明确在该模型中使用何种给药量和给药时间等具体操作步骤,说明书明确公开了口服和注射两种给药途径,因而本领域技术人员明确采用何种动物实验模型,在哪种给药方式下,具体的给药时间、给药量,从而获得半数有效量。因此,本专利说明书表1中公开的实施例44的ED50,对于本领域技术人员而言是能够理解其代表了化合物的半数有效量的效果实验数据。
因此,根据说明书上述记载能够确定的是本专利要求保护的化合物具有好的Xa抑制活性且能口服使用,因而,本专利说明书记载的内容能够实现请求保护的发明的技术方案,且能解决其技术问题,产生预期的技术效果,符合专利法第26条第3款的规定。
4、关于专利法第26条第4款的规定
专利法第26条第4款规定:权利要求书应当以说明书为依据,说明要求保护的范围。
如果基于说明书充分公开的内容,本领域技术人员能够合理地预期到权利要求概括的所有技术方案均能解决发明要解决的技术方案,并达到预期的技术效果,则权利要求书得到了说明书的支持。
请求人主张:(1)由于说明书公开不充分,因而权利要求书得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定;(2)权利要求1中保护的“水合物”得不到说明书支持,因为化合物的水合物是否存在,存在何种形式是不可预期的。
对此,合议组认为:(1)基于本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定,因而对于请求人第(1)点主张不予支持。(2)说明书第19页倒数第4段公开了“水合物”的概念,这与本领域中通常的概念是相同的,本领域技术人员知晓,药物化合物的生物活性根本上取决于其分子结构。水合物中水分子与化合物之间通过分子间力相互作用,水和化合物各自的分子保持完整,在本专利的化合物作为药物应用后,尤其是口服溶解后,水合物实际上呈现的是化合物本身的活性,因而,本领域中通常理解水合物的活性依赖于化合物的活性。在本专利要求保护的化合物得到说明书支持的基础上,水合物也能得到说明书的支持。如果请求人质疑该水合物违背本领域中通常对于水合物活性的预期,那么应该完成举证责任,在请求人并未提供任何相关证据的情况下,无法证明该化合物的水合物活性与本领域中通常的认知不同。
因此,请求人关于权利要求1-9要求保护的技术方案得不到说明书的支持的理由不能成立。
5、关于本案的优先权
专利法第29条第1款规定:申请人自发明或者实用新型在外国第一次提出专利申请之日起十二个月内,或者自外观设计在外国第一次提出专利申请之日起六个月,又在中国就相同主题提出专利申请的,依照该外国同中国签订的协议或者共同参加的国际条约,或者依照相互承认优先权的原则,可以享有优先权。
如果在后申请中各项权利要求所要求保护的技术方案在在先申请中没有记载,也不能从在先申请中直接地、毫无疑义地得出,则在先申请不能作为在后申请要求优先权的基础,在后申请不能要求在先申请的申请日为优先权日。
请求人主张:权利要求1中要求保护的化合物在本专利的优先权文本证据2中并未记载,而且,根据证据2的记载内容也不能直接地、毫无疑义地确定,因此本专利权利要求1-9不能享有优先权。
专利权人认为:本专利的发明构思在优先权文本中已经公开,化合物没有公开,但是优先权应该从发明构思来看,即使不考虑优先权专利权也是有效的。
对此,合议组认为:本专利的优先权文本证据2中记载了通式(I)的化合物以及多个具体的实施例,但是并未记载本专利要求保护的实施例44的具体化合物,对于马库什化合物而言,其变量是多样的,不是简单的组合便能得到有限个具体化合物,因此,本专利要求保护的具体化合物并未在优先权文件中记载,也不能从优先权文件的记载中直接地、毫无疑义地确定该唯一的具体的化合物。因此,本专利不享受优先权。
基于此,在无效请求的理由中,涉及到的证据5、7、13能够作为现有技术使用评价本专利的创造性。
6、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定,创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型有实质性特点和进步。
在判断权利要求的技术方案是否具有创造性时,首先应当确定与该权利要求最接近的现有技术,分析二者的区别特征,根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题,继而判断现有技术中是否给出将该区别特征应用到所述最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示,如果现有技术中不存在这样的启示,则该权利要求具备创造性。
请求人主张,创造性的判断中,使用的最接近的现有技术仅为证据3的实施例9。
证据3公开了一种苄脒衍生物,并且在第3页第1段公开了具有Xa的抑制特性,实施例9提到了多个具体化合物第57页倒数第2段公开了具体制备了5-{5-[4-氯苯甲酰基甲氨基)甲基]2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒,(称为化合物A)。
化合物A

将权利要求1请求保护的技术方案与证据3公开的化合物对比,区别在于:(1)权利要求1中噁唑烷酮右侧为5-氯噻吩-2-基,而化合物A为4-氯苯基;(2)权利要求1中酰胺基氮原子上为氢,而化合物A为甲基;(3)权利要求1中亚苯基对位上为3-氧代吗啉-4基,化合物A为甲脒基;(4)权利要求1中噁唑烷酮环是S异构体,化合物A未公开构型。
基于上述关于说明书充分公开的评述可见,本专利提供了一种具有好的Xa抑制活性的能口服的化合物,具体而言,抑制活性IC50为0.7nM,证据3中公开了苄脒衍生物均具有Xa的抑制特性,但是没有公开任何效果实验数据。基于此,本申请实际解决的技术问题是提供一种具有好的Xa抑制活性的化合物。
请求人主张:证据3的实施例9化合物与本专利的化合物结构接近,存在上述四个区别,对于区别(1), 证据3教导了R4可以是被氯取代的2-噻吩基,本领域技术人员能够通过有限次的常规实验,确定2-噻吩基上氯的合适位置,证据5也给出了Xa抑制剂的一端可以是5-氯噻吩-2-基的教导;对于区别(3),证据4或证据7公开了Xa因子中S1口袋是一个狭窄的裂缝,S4口袋是末端开口的盒子,并综述了研发人员对Xa抑制剂的设计进展,要用碱性低于眯基的其他基团替代眯基,以改善化合物的药代动力学和药效学性能,这些化合物都含有分别与Xa因子S1和S4结合的两端和连接这两端的中间部分,本领域技术人员能选择S1、S4结合端进行改造和替换,并且证据5教导了Xa抑制剂的两端可以替换为吗啉代苯基,证据4、6、8-13均证明了本领域技术人员有动机使S4结合端成为非平面的空间扩展结构,比如在吗琳环与亚苯基相连的N的部位上进行取代以形成空间位阻,使吗琳环与亚苯基这两个环不处于一个平面从而得到本专利的化合物。
对此,合议组认为:首先,证据3发明名称为一种苄脒衍生物,其中所有实施例均为制备实施例,所涉及的化合物均具有苄脒基或者甲脒基,可见,本领域技术人员在阅读证据3后,得到的信息是苄脒衍生物是一种Xa因子抑制剂,作为结构改进的起点,面对证据3本领域技术人员的在保留对Xa抑制活性有决定作用的苄脒结构基础上,进行基团的改进,换言之,请求人选择的发明起点是一种苄脒衍生物,并非本专利中非脒结构出发,即本专利是对主结构的改进,也就是说本专利的化合物基于上述四点区别,与化合物A并不具有类似的主结构。实际上,按照请求人的主张,将权利要求1与化合物A相比,相同点仅在于亚苯基噁唑烷酮胺,在利伐沙班化合物中存在四个环,中间两个环结构连接方式相同,而证据3中一半以上的具体化合物不具备该相同结构,因而证据3并没有任何教导该相同结构的化合物具有Xa抑制活性。可见,根据化合物A与利伐沙班结构上的差异,以及证据3公开内容,并不能证明如何对亚苯基噁唑烷基氨结构进行结构修饰,在面对证据3时,本领域技术人员通常的认识是保持苄脒、单脒基结构对于其他位置进行改进从而获得对于Xa抑制活性的改进,并不能给出保留亚苯基噁唑烷基氨结构,而将苄脒、单脒基结构替换。
其次,证据3-13中均没有给出区别(1)氧代吗啉基-4基替代证据3中化合物A甲脒基的技术启示,请求人主张使用证据4和证据7结合证据5等公开了该结构从而公开了区别(1),并且主张证据4和证据7公开了苄脒化合物与Xa因子相互作用中,苄脒与Xa因子的S1口袋结合,证据6、8、9-13佐证了该结合方式。然而,化学是一门实验科学,对于化合物的改进,首先寻找需要改进的位点是改进的第一步,继而在本领域中根据基团的性能或者其他结构对于性质的启示,对基团进行选择,并不是在现有技术中不同结构主体化合物中单独的基团简单的拼凑。基于上述分析,关于对于化合物结构改进的位点,证据3并未给出选择所有制备的化合物中均具有的苄脒、单脒基结构替换的技术教导。进一步地,通过阅读证据4中介绍的Xa因子的结构和功能,以及苄脒抑制剂,以及非脒结构抑制剂,可知,Xa因子抑制剂与Xa因子上的S1和S4分别结合,苯甲脒衍生物抑制剂S1(苯甲脒)和S4(联苯)连接形成,证据3即为此类型抑制剂,即证据4给出了证据3作为Xa因子抑制剂必不可少的苯甲脒结构,在证据4中介绍的非甲脒类化合物是本专利的抑制剂类型,然而并未公开如何对苯基噁唑烷酮进行结构改造的技术教导。本领域技术人员阅读证据4后无法获得将证据3中与Xa因子结合部分使用其他基团替代的技术启示。即使证据5实施例1中的存在吗啉基基团,然而根据证据5本身的内容以及证据3和证据4的技术信息,并没有教导指引本领域技术人员将该吗啉基拼接到证据3上从而替代甲脒基团后也会获得好的Xa因子抑制活性。
再次,证据4-9中均公开了苄脒化合物作为Xa抑制剂,换言之,根据上述证据的整体教导,本领域技术人员在面对证据3的苄脒化合物时,知晓苄脒、甲脒是实现Xa抑制活性必要结构,因而,更加有动机在保持该结构的基础上,对其他基团进行替换研究。此外,对于证据6、8、9中的基团,根据证据4对于S1和S4口袋的研究,证据6、8、9并非S1口袋结合方式,因此,更加没有使用上述基团进行改进的技术启示,
最后,对于区别(1),请求人主张证据3本身已经公开了多种基团替换的可能,证据5实施例7公开的化合物中也具有5-氯噻吩-2基,因而能够对证据3化合物A进行结构的改进。然而,如上所述,本领域技术人员通过证据3和证据5的整体教导无法获知改进位点如何选择,证据5中上述具体化合物与本专利的化合物基本没有相同的环结构,更无从比较骨架结构,现有技术中并不存在在如此结构完全不同的两种化合物之间寻找相同基团进行替换的技术启示。根据本专利说明书的记载,本专利中公开了要求保护的化合物用于口服的半数浓度活性以及IC50为0.7nM,可见其具有好的Xa因子抑制活性。
对于请求人口审当庭提供的公知常识性证据1-2,均公开了在药物化学领域小分子取代基的替换是常规技术手段。然而上述证据的结构修饰是在具有相同骨架结构的类似药物化合物的基础上,基于以上分析,本专利的化合物与证据3的实施例9化合物结构差异较大,并且相关证据均表明面对证据3的苄脒抑制剂,本领域技术人员选择改进的位点并不是使用其他基团对苄脒替换,而是在保持该结构基础上对其他结构的改进,该公知常识性证据也没有在公开与本专利具有相同骨架的化合物进行结构改进的技术启示,从而获得具有好的口服的Xa抑制剂的技术方案。
在证据3的基础上,得到本专利权利要求1的技术方案并非显而易见的,因此,请求人主张的证据3作为最接近现有技术从而得到权利要求1不具备创造性的无效理由不成立。
由于权利要求2-9进一步引用权利要求1,在权利要求1的化合物基于请求人提供的全部证据及其组合具备创造性的基础上,权利要求2-9不具备创造性的无效理由也不成立。
请求人在无效程序中主张证据15-21是针对反证8-12、15提出的反证。由于无效决定未使用反证8-12、15作为评价无效理由的依据,因而,对于请求人针对反证提出的证据不予评述。
基于上述事实和理由,合议组做出如下审查决定。
三、决定
在专利权人于2020年07月15日提交的权利要求书的基础上,维持00818966.8号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人作为第三人参加诉讼。


 
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