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 发明创造名称
发明创造名称 丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途
 外观设计名称
外观设计名称 
 决定号
决定号 43478
 决定日
决定日 2020-02-25 00:00:00.0
 委内编号
委内编号 4W109117
 优先权日
优先权日 2001-06-18
 申请(专利)号
申请(专利)号 02123000.5
 申请日
申请日 2002-06-17 00:00:00.0
 复审请求人
复审请求人 
 无效请求人
无效请求人 张艺颖
 授权公告日
授权公告日 2004-09-15 00:00:00.0
 审定公告日
审定公告日 
 专利权人
专利权人 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司;石药集团恩必普药业有限公司
 主审员
主审员 姜小薇
 合议组组长
合议组组长 兰琪
 参审员
参审员 周芳宇
 国际分类号
国际分类号 C08B37/16
 外观设计分类号
外观设计分类号 
 法律依据
法律依据 专利法第22条第3款
 决定要点
决定要点
 决定要点:在创造性评判过程中,判断现有技术是否存在将区别特征应用于最接近的现有技术中的技术启示时,需要考虑相应技术领域在申请日时的技术发展状况,将区别特征应用于最接近现有技术的技术难度以及是否存在需要克服的技术障碍等,如果通过综合判断确认现有技术中并未给出明确的技术启示,并且所述技术方案取得了预料不到的技术效果,则其具备创造性。
 全文
本专利的专利号为02123000.5,专利权人为石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司、石药集团恩必普药业有限公司,优先权日为2001年06月18日,申请日为2002年06月17日,授权公告日为2004年09月15日。本专利授权公告时的权利要求书如下:
“1、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物,其特征在于:含有丁苯酞和环糊精或环糊精衍生物,丁苯酞与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1~10。
2、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物,其特征在于:丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
3、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物,其特征在于:环糊精包括:α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精。
4、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物,其特征在于:环糊精衍生物包括:羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。
5、根据权利要求1或4所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物,其特征在于:环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。
6、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将环糊精或环糊精衍生物加入适宜溶媒中,制成浓度范围在5~60%的溶液,加入丁苯酞,搅拌,即得液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。
7、根据权利要求6所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物干燥,即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。
8、根据权利要求6所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物浓缩成浓度范围在10~15%(W/V)的溶液,冷藏,使其析出白色沉淀,过滤,干燥,即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。
9、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中,加入适量适宜溶媒,使成糊状物,加入丁苯酞,过滤,干燥,即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。
10、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将环糊精或环糊精衍生物加入适宜溶媒中,制成浓度范围在5~60%的溶液,将丁苯酞溶解于适量99%乙醇中,两溶液混合,搅拌,干燥,即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。
11、根据权利要求6、9或10所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:适宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮,也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒,其中优选水。
12、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的用途,其特征在于:液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物可直接用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆剂等液体剂型;固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物可制成片剂、胶囊、颗粒剂、分散片等固体剂型。”
涉及本专利在先第36374号无效宣告请求审查决定维持有效的权利要求如下:
“1、一种丁苯酞环糊精衍生物包含物,其特征在于:含有丁苯酞和环糊精衍生物,丁苯酞与环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1-10;环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。
2、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物,其特征在于:丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
3.一种丁苯酞环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将环糊精衍生物加入水、乙醇或以上两种的混合溶媒中,制成重量浓度范围在5-60%的溶液,加入丁苯酞,搅拌,即得液体丁苯酞环糊精衍生物包合物,其中,丁苯酞与环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1-10;环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。
4.根据权利要求3所述的丁苯酞环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将液体丁苯酞环糊精衍生物包合物干燥,即得固体丁苯酞环糊精衍生物包合物。
5.根据权利要求3所述的丁苯酞环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将液体丁苯酞环糊精衍生物包合物浓缩成重量浓度范围在10-15%的溶液,冷藏,使其析出白色沉淀,过滤,干燥,即得固体丁苯酞环糊精衍生物包合物。
6.一种丁苯酞环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中,加入适量水、乙醇或以上两种的混合溶媒,使成糊状物,加入丁苯酞,过滤,干燥,即得固体丁苯酞环糊精衍生物包合物,其中,丁苯酞与环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1-10;环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。
7.一种丁苯酞环糊精衍生物包合物的制备方法,其特征在于:将环糊精衍生物加入水、乙醇或以上两种的混合溶媒中,制成重量浓度范围在5-60%的溶液,将丁苯酞溶解于适量99%乙醇中,两溶液混合,搅拌,干燥,即得固体丁苯酞环糊精衍生物包合物,其中,丁苯酞与环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1-10;环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。
8.一种丁苯酞环糊精衍生物包合物的用途,其特征在于:液体丁苯酞环糊精衍生物包合物可直接用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆剂的液体剂型;其中丁苯酞与环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1-10;环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。”
请求人张艺颖于2019年06月28日向国家知识产权局提出了无效宣告请求,其理由是权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性,请求宣告本专利权利要求1-8无效,同时提交了如下证据1-5:
证据1:中国专利CNll00097A,公开日期为1995年03月15日,复印件共41页;
证据2:美国专利US4727064,公开日期为1988年02月23日,复印件共8页,及其中文译文13页;
证据3:《药剂学》第2版,奚念珠,顾学裘编,人民卫生出版社,1980年05月,封面页、版权页、第155-157页,复印件共5页;
证据4:“环糊精及其对提高药物溶解度和稳定性的研究进展”,郭圣荣、高惠君,《中国医药工业杂志》,1998年第29卷第6期,第281-285页,复印件共6页;
证据5:2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin:Properties and usage in pharmaceutical formulations, ThorsteinnLoftssonet et.al, PZ Wissenschaft,1991年第136卷第1期,第5-10页,复印件7页及其中文译文3页。
请求人于2019年07月25日再次提交了意见陈述书,证据5的中文译文共3页和如下证据6-12(编号续前):
证据6:中国专利CN1237706A,公开日期为2000年06月28日,复印件共16页;
证据7:“芹菜甲素和乙素的抗惊厥作用”,于澎仁等,《药学学报》,1984年第19卷第8期,第566-570页,复印件共5页;
证据8:“茶芎挥发油-β-环糊精包合物的制备”,姚松林等,《中药材》,1997年第20卷第9期,第473-474页,复印件共2页;
证据9:《药剂学》,邹立家主编,中国医药科技出版社,1996年12月第1版,封面页、版权页、第365-369页,共24页;
证据10:《粮食加工新技术一中日食品新技术研讨会论文集》,李里特主编,中国轻工业出版社,2001年1月第1版,封面页、扉页、版权页、第125-128页,复印件共12页;
证据11:《现代医院药学》,周维书等编著,中国医药科技出版社,1993年10月第1版,封面页、扉页、版权页、作者页、第215-221页,复印件共21页;
证据12:《现代实用中药新剂型新技术》,董方言主编,人民卫生出版社,2001年04月第1版,封面页、扉页、版权页、前言页、目录页、第590-594页,复印件共38页。
请求人于2019年07月29日再次提交了意见陈述书,并提交了如下证据13-27(编号续前):
证据13:“药物制剂的新型辅料2-羟丙基-β-环糊精”,丁平田等,《国外医药-合成药、生化药、制剂分册》,1996年第17卷第2期,第107-111页,复印件共5页;
证据14:“β-环糊精及其衍生物在药剂学上的应用与研究进展”,蔡溱等,《国外医学药学分册》,1996年第23卷第1期,第12-15页,复印件共4页;
证据15:“β-环糊精衍生物的研究进展及在药剂学上的应用”,黎洪珊等,《中国药学杂志》,1999年第34卷第4期,第220-223页,复印件共4页;
证据16:“环糊精及其对提高药物溶解度和稳定性的研究进展”,郭圣荣等,《中国医药工业杂志》,1998年第29卷第6期,第281-286页,复印件共6页;
证据17:“环糊精生物在药物方面的应用”,常雁等,《山西临床医药》,1996年第5卷第4期,第309-310页,复印件共2页;
证据18:“β-环糊精衍生物研究进展”,王晓平等西药学杂志,《西药学杂志》,1992年第7卷第2期,第100-103页,复印件共4页;
证据19:“β-环糊精包合物在中药药剂中的研究进展及应用状况分析”,姜洪芳等,《江西中医学院学报》,2000年第12卷第2期,第93-94页,复印件共2页;
证据20:“包含化合物在药剂学中的应用”,沈建民等,《沈阳药学院学报》,1985年第2卷第1期,第83-98页,复印件共16页;
证据21:“药物/环糊精包合物”,王桂和,《药学通报》,1986年第21卷第10期,第622-625页,复印件共4页;
证据22:“β-环糊精在药物中应用的概况”,张维国,《齐鲁药事》,1986年第4期,第2-5页,公开日期为1986年12月31日,复印件共4页;
证据23:“非昌体抗炎药、环糊精包合物的研究进展”,宋伟明等,《延边医学院学报》,1994年第17卷第2期,第146-150页,复印件共5页;
证据24:“茶芍挥发油中抗惊有效成分的分离和鉴定”,罗永明等,《中草药》,1996年第27卷第8期,第456-457页,复印件共2页;
证据25:“茶芍的研究进展”,罗永明,《江西中医学院学报》,1998年第10卷第2期,第87-89页,复印件共3页;
证据26:“中药茶芍中苯酞类成分的研究简报”,潘家枯等,《江西中医学院学报》,1995年增刊,第33-34页,复印件共2页;
证据27:“茶芍石油醚浸提物化学成分的研究”,李其生等,《中药材》,1993年第16卷第2期,第29-30页,复印件共2页。
请求人认为:(一)以证据1作为最接近的现有技术
证据1公开了芹菜甲素,即公开丁苯酞,权利要求1与证据1相比区别特征为:(1)证据1未公开丁苯酞由羟丙基-β-环糊精包合;(2)证据1未公开丁苯酞和环糊精衍生物二者分子摩尔比为1:1-10。针对区别(1)证据2给出了采用羟丙基-β-环糊精改进抗惊厥药物的水溶性的技术启示。证据4公开了羟丙基-β-环糊精可以用于提高难溶性药物的溶解度,且β-环糊精与阿司匹林包合时,阿司匹林的苯环可以进入β-环糊精的腔体内。证据5公开了采用水溶性环糊精对难溶性药物进行增溶优于其他增溶方式,且采用羟丙基-β-环糊精对难溶性药物以及带苯环的药物具有很好的增溶作用。证据8公开了一种茶芎挥发油-β-环糊精包合物的制备方法,教导了可以用羟丙基-β-环糊精对丁苯酞进行包合从而得到包合物。证据11公开了β-环糊精的包合原理,β-环糊精能包合两类分子,即分子骨架为苯类或其衍生物和非苯类衍生物,证据11给出了用羟丙基-β-环糊精包合丁苯酞而制备注射剂的技术启示。证据10公开了2-羟丙基-β-环糊精及其在药剂学中的应用,公开了羟丙基-β-环糊精能够提高脑缺血药物的溶解度,给出了用羟丙基-β-环糊精包合丁苯酞而制备注射剂的技术启示。针对区别(2),证据3和证据4分别公开了上述区别(2)。因此,权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
(二)以证据6作为最接近的现有技术
证据6公开了丁基苯酞具有抑制血小板聚集作用以及在制备抗血栓形成药物中的应用,丁基苯酞可以纯物质形式或者药物学上接受的赋形剂或载体组合给药,并且根据证据6可知,阿司匹林和丁苯酞均为血栓性脑缺血疾病药。权利要求1与证据6相比区别特征同上。针对区别(1),证据8、证据11、证据10或证据4给出了启示,针对区别(2),记载在证据3或证据4中。因此,权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
(三)以证据7作为最接近的现有技术
证据7公开了芹菜甲素(即为丁苯酞),其具有抗惊厥作用,其为淡黄色油状物,不溶于水。权利要求1与证据7相比区别特征同上。针对区别(1),证据8、证据11、证据2或证据10给出了启示,针对区别(2),记载在证据3或证据4中。因此,权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在此基础上,权利要求2-8也不具备创造性。此外,请求人主张使用证据13-27证明羟丙基-β-环糊精是良好的药物注射剂辅料,溶解度大且对大部分难溶性药物都具有增溶作用,通过羟丙基-β-环糊精的饱和作用可得到水溶性药物包合物,将其溶于水后可制成例如注射剂类液体制剂,更利于药物的吸收等内容。
经形式审查合格,国家知识产权局于2019年08月05日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人,同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年09月20日提交了意见陈述书,同时提交了如下反证:
反证1:第36374号无效决定;
反证2:注射用精氨酸阿司匹林说明书;
反证3:尼莫地平注射液说明书;
反证4:《药物制剂的新型辅料2-羟丙基-β-环糊精》,丁平田等,国外医药,1996年,第17卷第2期,第107-111页;
反证5:《药物辅料手册》(原著第三版)及译文,ArthurH.Kibbe编著,美国药学会及药学出版社,2000;
反证6:《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》,中国食品药品监督管理总局(CFDA),2005年3月;
反证7:《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》修订情况介绍,中国临床药理学杂志,2015年3月,第31卷第6期,482-484页;
反证8:《关于药品非临床局部耐受性试验指导原则》,欧洲药品评估局,2001年3月;及其部分中文译文;
反证9:《药剂学》(第三版),奚念朱主编,人民卫生出版社,1994年;
反证10:《丁苯酞的人体药代动力学研究》,叶仲恺,博士学位论文,中国协和医科大学,2004年01月01日;
反证11:《新药审批办法》(局令第2号),1999年04月22日;
反证12:《药剂学》(第三版),奚念朱主编,人民卫生出版社,1994年;
反证13:丁苯酞软胶囊药品说明书;
反证14:丁苯酞氯化钠注射液药品补充申请批件2015B01458;
反证15:《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》,中华神经科杂志,第48卷第4期,2015年04月;
反证16:《中国缺血性脑卒中急性期诊疗指导规范》,国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会;
反证17:《脑血管病治疗药物丁苯酞注射液的药理与临床研究评价》, 中国新药杂志,2011年20卷11期,947-950;
反证18:《丁苯酞注射液治疗急性脑梗死的多中心、随机、双盲双模拟、对照111期临床实验》,中华神经科杂志,2014年02月,47(2),113-118;
反证19:《丁苯酞注射液及丁苯酞软胶囊治疗急性脑梗死患者的临床疗效对比》,实用医学杂志,2016年,32(17),2921-2924;
反证20:《缺血性卒中脑侧支循环评估与干预中国指南(2017)》, 中华内科杂志,第56卷第6期,2017年06月;
反证21:《本土创新药八大代表品种成长轨迹》, 医药经济报,2017年11月09日;
反证22:《专项审计报告》, 中兴财光华会计师事务所(特殊普通合伙),2018年01月16日:
反证23:丁苯酞系列产品2016-2019销售数据;
反证24:《中国卒中杂志》,第12卷第6期,2017年06月;
反证25:丁苯酞注射液所获荣誉及奖项总结;
反证26:国家战略性创新产品证书;
反证27:石家庄市专利奖一等奖证书;
反证28:2013年度河北省医药行业技术发明奖一等奖证书;
反证29:中国工业大奖证书;
反证30:河北省科学技术进步奖一等奖证书;
反证31:河北省知识产权优势培育工程专利奖一等奖;
反证32:《新编药物学》,陈新谦、金有豫、汤光主编,人民卫生出版社,2011年月第17版;
反证33:丁苯酞新列入的指南;
反证34:《羟丙基-β-环糊精新药证书》;
反证35:《丁苯酞氯化钠注射液新药证书》。
专利权人认为:证据1没有披露任何有助于本领域技术人员以其为出发点而获得本发明包合物的有用信息,相反,证据1披露了丁苯酞优选制备成胶囊剂,这反而与本发明以静脉滴注制剂为包合物重要用途的开发目的和方向背道而驰。证据2的权利要求23限定与环糊精构成组合物的药物可以为抗惊厥药物,但药物能否被包合,以及包合后产生何种效果,与该药物用途无关。证据2表1给出了34种药物通过羟丙基-β-环糊精增溶效果的数据,增溶作用从增加不到1倍到增加到三个数量级不等,增溶效果参差不齐,差别巨大。证据4披露了“要预测某一CD分子对一种药物的增溶作用的程度是困难的,至今只有一些经验性的认识”,此外,阿司匹林虽与丁苯酞同含苯环,但在结构上仍差异巨大。证据5虽然披露羟丙基-β-环糊精与某些药物形成包合物后可以增溶,但对于何种药物能够包合,包合后是否必然能够增溶,以及增溶的程度,均未给出任何规律性、普适性的,或对于丁苯酞具有明确指向性的教导或启示。证据8并未提及羟丙基-β-环糊精的使用,本领域无法预期羟丙基-β-环糊精所产生的效果。证据11中未给出具体的增溶效果,因此其所披露的内容未达到使本领域技术人员确信2-羟丙基-β-环糊精可以包合丁苯酞并显著增加水溶性的程度。证据10中未提到任何关于快速释药的内容,没有给出将羟丙基-β-环糊精与证据1公开的丁苯酞结合能形成具有本发明包合物效果的技术启示。因此,证据2、4、5、8、11、10的任何一篇都不能提供获得区别本发明方案的技术特征1的技术启示,也没有动机依据证据3或证据4公开的内容、或者本领域的公知常识去限定其间的摩尔比,且权利要求1中的摩尔比也并非证据3或证据4中所提及包合状态下的主客体分子摩尔比;同时本专利具有预料不到的技术效果;当以证据6或7作为最接近的现有技术时,证据6或7本身均不在于研究丁苯酞的制剂适应性,其没有将丁苯酞制备成适合于静脉滴注注射剂的包合物的教导和暗示;因此,权利要求1-8具备创造性。
国家知识产权局本案合议组于2019年09月26日向双方当事人发出了口头审理通知书,定于2019年11月20日举行口头审理。
口头审理如期举行,双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中,合议组记录了如下事项:
(1)请求人当庭提交了如下证据作为公知常识性证据(编号续前):
证据28:《分散体系理论在制剂学中的应用》,王建明等,北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,封面页、版权页、第235-237页,公开日期为1995年04月;
证据29:《变性淀粉生产与应用手册》,张友松主编,中国轻工业出版社,封面页、版权页、第497-499页,公开日期为1999年09月;
证据30:《药物新剂型与新技术》,陆彬主编,人民卫生出版社,封面页、版权页、第34-47页,公开日期为2000年01月;
证据31:《表面活性剂在药学中的应用》,钟静芬主编,人民卫生出版社,封面页、版权页、第409-416页,公开日期为1999年07月;
证据32:《药物制剂常用辅料》,刘雅敏、张平山主编,天津科技翻译出版公司,封面页、版权页,第157-160页,公开日期为1994年01月;
证据33:《药剂学》,王如治主编,人民卫生出版社,封面页、版权页、第356-358页,公开日期为2000年10月;
证据34:《药剂学》,于传福主编,人民卫生出版社,封面页、版权页、第414-415页,公开日期为1986年11月;
证据35:《药剂学》第2版,奚念朱、顾学裘编,人民卫生出版社,封面页、版权页、第155-156页,公开日期为1980年05月;
证据36:中文书籍《医院药学分册基本篇提高篇》戴光强主编,安徽科学技术出版社,封面页、版权页,第117-119页,公开日期为2001年04月;
证据37:《环糊精化学——基础与应用》科学出版社,封面页、版权页、第360页-378页,公开日期为2001年03月。
请求人确认其证据使用方式为:
a.以证据1作为最接近的现有技术,上述区别特征(1)使用证据2、证据4、证据5、证据8、证据10或证据11,或为公知常识,区别特征(2)使用证据3或证据4或为公知常识;
b.以证据6作为最接近的现有技术,上述区别特征(1)使用证据8、证据11、证据10或证据4,或为公知常识,区别特征(2)使用证据3或证据4或为公知常识;
c.以证据7作为最接近的现有技术,上述区别特征(1)使用证据8、证据11、证据2或证据10,或为公知常识,区别特征(2)使用证据3或证据4或为公知常识;
权利要求2再使用证据1或证据6或证据7;权利要求3再使用证据2或证据8;权利要求4再使用证据2;权利要求5再使用证据12;权利要求6再使用证据3或证据9;权利要求7再使用证据3或证据2;权利要求8再使用公知常识。
(2)请求人明确证据13-27用来证明公知常识,而专利权人认为证据13-27在请求人提交证据时没有结合这些证据来使用,期刊文献的内容不能确认是否属于本领域的公知常识。合议组当庭告知双方当事人,证据13-27属于期刊文献,不属于教科书词典等工具书,因此不能作为公知常识性证据纳入本案,仅作为参考。专利权人对证据1-12,证据28-37的真实性、合法性、公开性以及证据2和证据5中文译文的准确性没有异议。但认为证据28、30、31和37并不属于公知常识性证据。对于反证,请求人不认可反证2和反证3的真实性,此外,请求人认为反证5的物质和丁苯酞无关,反证10的完成时间在本专利之后,反证20有胆固醇的效果,本专利没有记载。
至此,合议组认为本案事实已经清楚,可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本
本无效宣告请求审查文本为本专利在先的第36374号无效宣告请求审查决定维持有效的权利要求书和授权公告文本的说明书以及说明书摘要。
2、关于证据
证据1、6为中国专利文献,证据2为美国专利文献,证据3、9-12为书籍文献,证据4、7、8为国内期刊文献,证据5为国外期刊文献,证据28-37为书籍类文献,专利权人对证据1-12、28-37的真实性、公开性无异议,但认为证据28、30、31和37不是公知常识性证据,经核查,合议组亦认可证据1-12、28-37的真实性,且其公开日均在本专利的申请日之前,可以作为现有技术评价本专利的创造性。对于证据28、30、31和37是否能作为公知常识性证据使用,合议组认为,证据28前言部分记载了“本书理论部分曾作为制剂研究生的讲义……因此可作为教材应用”,证据30前言部分记载了“在阐述方面力求深入浅出,以满足研究生教学的需要,并兼顾不同层次读者的要求”,证据37前言部分记载了“本书系统地叙述环糊精化学的基本概念……本书可供从事生物有机、生物无机……等部门的科研和生产技术人员以及大专院校教师、本科生、研究生阅读”。上述四份证据具有国内书籍出版的ISBN号,且请求人主张使用的都是这些书籍当中较为上位的概念性内容,而非书中特殊实验中的细节内容,因此,合议组认可证据28-37均可以作为公知常识性证据使用。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定,创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型有实质性特点和进步。
在创造性评判过程中,判断现有技术是否存在将区别特征应用于最接近的现有技术中的技术启示时,需要考虑相应技术领域在申请日时的技术发展状况,将区别特征应用于最接近现有技术的技术难度以及是否存在需要克服的技术障碍等,如果通过综合判断确认现有技术中并未给出明确的技术启示,并且所述技术方案取得了预料不到的技术效果,则其具备创造性。
就本专利而言,权利要求1保护一种丁苯酞环糊精衍生物包含物(详见案由部分)。
证据1公开了芹菜甲素(即丁苯酞),天然存在的芹菜甲素为左旋体,而合成的为外消旋体,其具有广谱抗惊作用,证据1还公开了芹菜甲素在制备预防和治疗脑缺血引起的疾病,尤其是缺血性脑神经元损伤和坏死的药物中应用(参见证据1说明书第2页第1、2段、最后一段以及第4页第2段和最后一段)。
权利要求1与证据1相比,区别特征为:(1)证据1未公开丁苯酞由羟丙基-β-环糊精包合;(2)证据1未公开丁苯酞和环糊精衍生物二者分子摩尔比为1:1-10。
根据本专利说明书的记载,无论是治疗因脑缺血引起的各类疾病,还是治疗血栓,都无一例外的需要所使用的药物制剂具有快速释放、迅速达到治疗效果的目的,采用静脉滴注是临床上对于急性病症的最常用方法,由于丁苯酞呈油性,只能将其简单地制成软胶囊供口服使用,因此将丁苯酞制成注射剂,必须首先解决其不溶于水的问题。本专利要解决的技术问题是提供一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途,通过环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞的包合作用,来提高丁苯酞的水溶性(参见本专利说明书第2页第2、4段)。在有益效果方面,本专利说明书中描述到:通过环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞进行包合,使丁苯酞分子包埋于环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中,成为丁苯酞环糊精或环糊精衍生物的包合物,从而提高丁苯酞的水溶性,使丁苯酞这一活性成分以包合物的形式直接应用于固体、液体剂型,解决了丁苯酞水溶性低,不能直接用于固体剂型,尤其是注射剂型的欠缺;特别是说明书中还明确提及“经测定在25℃时,丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物在水中的溶解度达924mg/100ml”(参见本专利说明书第4页第5段至第5页第1段);由此可见,本专利始终关注丁苯酞制成注射剂的水溶性问题,并且验证了采用羟丙基-β-环糊精包合,确实能提高其水溶性。
因此,本专利权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是提供一种改善丁苯酞水溶性的包合物,而上述区别特征(1)是实现本专利发明目的的关键技术手段。那么,判断权利要求1是否具备创造性的关键,就在于现有技术是否给出了使用羟丙基-β-环糊精包合丁苯酞的技术启示。
请求人认为证据2、4、5、8、11、10均就此给出了技术启示,或者上述区别属于本领域的公知常识。
对此,合议组认为:
证据2涉及“药物的溶解性可以通过转化为无定形态或通过以环糊精包合而得到改善”的技术内容,证据2表1给出了34种药物通过羟丙基-β-环糊精增溶效果的数据,其中包合后的药物溶解度最大为238mg/ml,最小为0.2 mg/ml,相差1000多倍,而且不同药物包合前后溶解度的变化情况也差异巨大,增溶作用从增加不到1倍到增加到三个数量级不等,增溶效果参差不齐。而且,这34种药物在结构上都与丁苯酞的结构差异很大,并没有任何一种结构相近的药物被公开成功被羟丙基-β-环糊精包合。
通常情况下,药物领域中优良助剂的出现仅仅提供了制备优良制剂的可能性。对于羟丙基-β-环糊精而言,包合物的形成依赖于羟丙基-β-环糊精与被包合物之间的范德华力、疏水作用和氢键等,包合的程度取决于被包合物分子的结构、大小等多种因素,因此,其作为一种潜在的优良增溶剂,具体能适用于哪种活性化合物中,适用之后又能起到何种程度的增溶效果,都需要进一步的探究。潜在的增溶剂的出现是为药物研发打开了一扇大门,但是,如果仅因为这种增溶剂在几十种药物上能够适用,就直接否定了科研人员在其它结构并不相近的药物上将模糊的“可能性”转变为“确定性”所付出的创造性劳动,明显不利于对发明创造的促进和保护。事实上,化合物领域中,能够作为药物的化合物数以万计,数量庞大,本领域技术人员需要经过长期的大量的研究,才能分门别类地确定某一具体增溶剂对各种药物的作用,以及增溶后所能达到的效果。也就是说,羟丙基-β-环糊精是否能用于丁苯酞的包合,能否增溶、增溶程度大小均是不可预期的。如前所述,本专利说明书中已验证了羟丙基-β-环糊精确实能提高丁苯酞的水溶性,这直接为将丁苯酞制备成注入体内的针剂等剂型提供了可能性,而这对于丁苯酞的临床应用是极为重要的突破,足以证明二者的结合取得了预料不到的技术效果。因此,证据2没有对区别特征(1)给出相应的技术启示。
请求人认为,924mg/100ml的溶解度在证据2的表格当中不算是增溶倍数很高的技术效果,因而这一技术效果并没有达到预料不到的程度,对此,合议组认为,对于不同的药物而言,其溶解度增加程度的意义和价值是各不相同的,而这种意义和价值,取决于药物、剂型的医学价值,能够治疗疾病的严重程度,是否具有其它可替代药物,增溶后药物使用的安全性等诸多方面的因素。对于丁苯酞而言,这种程度的溶解度的增加,直接为将丁苯酞制备成注入体内的针剂等剂型提供了可能性,对于临床治疗而言,价值巨大,并且事实上,专利权人所研发的相关针剂也在临床上广泛应用,因此,能够认为其达到了预料不到的技术效果。
此外,请求人主张证据2的权利要求23提到了使用环糊精包合抗惊厥药物,而丁苯酞也能够抗惊厥,因此给出了用环糊精包合丁苯酞的技术启示。对此,合议组认为,如前所述,一种具体的化合物,其是否能被包合,由其具体的结构、疏水还是亲水、分子的大小等因素决定的,而两种化合物可以治疗相同的化合物,它们的药效原理和化学结构等有可能完全不同,因此,不能因为两个化合物能够治疗某个相同的疾病,就认定这两种化合物的各项性能参数均相同,从而认定能被同样的环糊精包合。合议组对于请求人的主张不予支持。
证据4公开了环糊精对几种药物溶解度和稳定性的研究,请求人认为其具体公开的环糊精包合阿司匹林中阿司匹林的结构与丁苯酞相近,对此,合议组认为,丁苯酞的结构中,在苯环旁并有一个内酯环,该内酯环上还有一个丁基取代基,而阿司匹林的结构中,只有一个苯环,没有其它的环状结构,此外,苯环上还带有一个羧基和一个乙羰氧基,这两个化合物在结构上存在明显的差异,一个环和两个环的空间结构就有所不同,而且是否带有羧基导致化合物的拉电子性能、形成氢键的能力也会有差异,因此,本领域技术人员不会得出这两个化合物结构相近的结论。
此外,证据4第283页表3下右栏明确记载了“表3列出了一些CD(即环糊精)对药物的增溶作用。CD对难溶性药物在水溶液中的增溶作用与所用的CD及被增溶的药物分子的结构和性质有关。要预测某一CD分子对一种药物的增溶作用的程度是困难的,至今只有一些经验性的认识”。可见,证据4记载的技术信息也印证了丁苯酞是否能够被环糊精增溶是不可预料的。因此,证据4也没有就上述区别特征(1)给出相关的技术启示。
证据5研究了2-羟丙基-β-环糊精的性能以及在药物制备中的应用,请求人认为证据5公开了采用水溶性环糊精对难溶性药物进行增溶优于其他增溶方式,对此,合议组认为,基于上述相同的意见,证据5仍然只涉及到2-羟丙基-β-环糊精作为增溶剂的可能性,而没有明确的指向其能够包合丁苯酞或与之结构相近的化合物。因此,证据5也没有给出技术启示。
证据8公开了一种茶芎挥发油-β-环糊精包合物的制备方法,请求人主张苯酞类成分占茶芎挥发油的90%左右,因此给出了羟丙基-β-环糊精能够包合丁苯酞的技术启示。对此,合议组认为,证据8中虽然使用β-环糊精包合了含有苯酞的物质,但是,证据8并没有公开包合前后苯酞溶解度的变化情况,如前面证据4中所述的,要预测某一CD分子对一种药物的增溶作用的程度是困难的,因此,在没有任何规律性的技术信息被明确揭示的情况下,本领域技术人员根据证据8仍然无法预料到使用羟丙基-β-环糊精包合丁苯酞能够获得本专利所记载的如此优异的技术效果,为将丁苯酞制备成注入体内的针剂等剂型提供了可能性,因此,也不能认为证据8给出了相关技术启示。
请求人主张证据11公开了β-环糊精的包合原理,合议组认为,该原理属于泛泛而谈的技术信息,例如“β-CD能包合两类分子,即分子骨架为苯类或其衍生物和非苯类的衍生物。具有苯类骨架的分子包括苯及其衍生物、环己烯、萜类等,因为这些化合物分子体积小,可以钻入β-CD洞中……虽然一些小的分子如甲醇、乙醇……也能钻进洞里,但因这些分子呈“线条”状,β-CD抓不住,不能形成包合物”。从这些内容当中,本领域技术人员能够确定的仅有呈线条状的分子不能被包合,但究竟何种带有苯环的化合物能够被包合,证据11中没有给出明确而具体的标准。因此,也不能认为证据11给出了相关的技术启示。
证据10公开了2-羟丙基-β-环糊精用于脑血管扩张药尼莫地平等药物注射剂的研制中,但是,尼莫地平含有苯环和吡啶环,还有很多其它的取代基团,结构上与丁苯酞差异较大,如前所述,不能因为其与丁苯酞能够治疗某种相同的疾病,就认定其在各方面的性能都一致。因此,也不能认为证据10给出了相关的技术启示。
就请求人当庭提交的公知常识性证据28-37,请求人主张证据30当中公开了羟丙基-β-环糊精具有低刺激性等优良性能,并且证据30公开了增加药物溶解度有利于药物制剂的制备,如制成注射剂、片剂等各种剂型,此外,对生物组织性进行检查已经满足了血管刺激性的要求等。请求人主张证据37公开了将药物制成环糊精的包合物能够将液体药物组合物转化为固体,还公开了将羟丙基-β-环糊精用于非肠道制剂等。对此,合议组认为,羟丙基-β-环糊精本身具有各种优良的性能,例如具备足够低的血管刺激性并不代表本领域技术人员就容易想到将其用于包合任何药物,而且包合之后的性质也是难以预测的,此外,虽然证据30公开了增加药物溶解度有利于例如注射剂之类的剂型的制备,证据37公开了将药物制成环糊精的包合物能够将液体药物组合物转化为固体,还公开了将羟丙基-β-环糊精用于非肠道制剂,但是这些证据仍然没有明确的指向使得本领域技术人员能够预料到将丁苯酞用羟丙基-β-环糊精包合后就能够成功的制备出针剂的剂型。针对证据28-37中其它证据的评述理由均与前文所述相同,在此不再赘述。
此外,请求人主张使用证据3和证据4来评价区别特征(2)已被公开,然而,证据3虽然公开了主分子环糊精包合时主分子和客分子的用量比,但是证据3仍然没有给出羟丙基-β-环糊精能够包合丁苯酞的技术启示,证据4的内容也已在前文中评述过,因此,权利要求1较上述证据以及公知常识的结合具有突出的实质性特点和显著的进步,具备专利法第22条第3款规定的创造性。在此基础上,其从属权利要求2也具备创造性,且基于同样的理由,权利要求3-8也具备创造性。
请求人还主张分别使用证据6或证据7作为最接近的现有技术,证据6公开了丁基苯酞在制备抗血栓形成药物中的应用,证据7公开了芹菜甲素的抗惊厥作用,这两篇证据与权利要求1相比,区别特征的认定同上。而请求人用以结合的证据(包括公知常识性证据)均在上文中评述过,基于相同的理由,以证据6或证据7作为最接近的现有技术时,权利要求1-8也是具备专利法第22条第3款所规定的创造性的。
基于上述事实、理由和证据,合议组做出如下审查决定。
三、决定
在第36374号无效宣告请求审查决定维持有效的权利要求的基础上维持02123000.5号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人作为第三人参加诉讼。


 
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