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审查决定查询

 发明创造名称
发明创造名称 吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂
 外观设计名称
外观设计名称 
 决定号
决定号 42407
 决定日
决定日 2019-11-21 00:00:00.0
 委内编号
委内编号 4W108860
 优先权日
优先权日 2000-02-15
 申请(专利)号
申请(专利)号 01807269.0
 申请日
申请日 2001-02-15 00:00:00.0
 复审请求人
复审请求人 
 无效请求人
无效请求人 石药集团欧意药业有限公司
 授权公告日
授权公告日 2007-08-01 00:00:00.0
 审定公告日
审定公告日 
 专利权人
专利权人 苏根有限责任公司、法玛西亚普强有限公司
 主审员
主审员 胡杨
 合议组组长
合议组组长 李越
 参审员
参审员 刘婷婷
 国际分类号
国际分类号 C07D403/06
 外观设计分类号
外观设计分类号 
 法律依据
法律依据 专利法第22条第2、3款
 决定要点
决定要点
 在现有技术公开了一种通式化合物以及对其制备方法的一般性描述、且该通式化合物的制备需要多种原料参与反应的情况下,尽管该现有技术还进一步例举了每种原料所涉及的一些具体反应物,但如仅仅是从不同原料例举的多个具体反应物中分别挑选出一种具体的反应原料、再依据对制备方法的一般性描述组合出一个产物化合物,而对于这样的一个“组合出的产物化合物”,现有技术既未定义或说明其化学名称和/或结构式,也未表明其真正制备出该化合物以及测定了相关的结构、性能和效果,则通常不能认为这种“组合出的产物化合物”已被现有技术具体公开。
 全文
本专利的专利号为01807269.0,优先权日为2000年02月15日,申请日为2001年02月15日,授权公告日为2007年08月01日,专利权人为苏根有限责任公司(由苏根公司变更而来)、法玛西亚普强有限公司(由法马西亚及厄普约翰公司变更而来)。本专利授权公告时的权利要求书如下:
“1. 式(I)化合物或其可药用的盐:

其中:
R1选自氢,烷基和-C(O)NR8R9;
R2选自氢,卤素,烷氧基,氰基,芳基和-S(O)2NR13R14;
R3选自氢,烷氧基,-(CO)R15,芳基,杂芳基和-S(O)2NR13R14;
R4选自氢;
R5选自氢和烷基;
R6是-C(O)R10,
R7选自氢,烷基和芳基;
R8和R9独立地选自氢和芳基;
R10是-N(R11)(CH2)nR12,
R11选自氢和烷基;
R12是-NR13R14、羟基、-C(O)R15、芳基和杂芳基;
R13和R14独立地选自氢,烷基,芳基和杂芳基;或者
R13和R14可以合起来形成一个基团,该基团选自-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-和-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-;
R15选自氢、羟基和烷氧基;和
n是1、2、3或4;
其中“芳基”是指至多12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团,具有完全共轭的π电子体系;
“杂芳基”是指有5-12个环原子的单环或稠环,其中含1、2或3 个选自N、O或S的环杂原子,其余的环原子是C,还有完全共轭的π电子体系;
“环烷基”指3-8元的全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合双环或多环稠合环基,其中一个或多个环可以含一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子体系;
“烷氧基”指基团-O-未取代的烷基和-O-未取代的环烷基;和
“烷基”指1-20个碳原子的饱和的脂烃基,包括直链和支链基团。
2. 权利要求1的化合物,其中:
R1选自氢,低级烷基和-C(O)NR8R9;
R2选自氢,卤素,芳基和-S(O)2NR13R14;
R3选自氢,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,环丙氧基,环丁氧基,芳基,杂芳基和-C(O)R15;
R4是氢;
R5选自氢和低级烷基;
R7选自氢,低级烷基和芳基;和
低级烷基指1-4个碳原子的烷基。
3. 权利要求2的化合物,其中R3是芳基。
4. 权利要求2的化合物,其中:
n是1、2或3;
R11是氢;和
R12是羟基、-C(O)R15、杂芳基和-NR13R14。
5. 权利要求4的化合物,其中R13和R14独立地选自氢,低级烷基,杂芳基以及,结合在一起的,-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-和-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-。
6. 权利要求2的化合物,其中R1是-C(O)NR8R9,其中R8是氢,且R9是芳基。
7. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物具有下式:
。
8. 权利要求1的化合物,该化合物是5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨乙基)酰胺的L-苹果酸盐。
9. 权利要求1的化合物或其可药用的盐,该化合物具有下式:
。
10. 一种药物组合物,该组合物含有权利要求1的化合物以及一种可药用的载体或赋形剂。
11. 权利要求1的化合物或其可药用的盐在制备一种用于调节蛋白质激酶的催化活性的药物中的用途。
12. 权利要求11的用途,其中所述蛋白质激酶是选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
13. 权利要求1的化合物或其可药用的盐在制备治疗或预防有机体中与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。
14. 权利要求13的应用,其中与蛋白质激酶有关的疾病是选自与受体酪氨酸激酶有关的疾病,与非受体酪氨酸激酶有关的疾病,及与丝氨酸/苏氨酸激酶有关的疾病。
15. 权利要求13的应用,其中与蛋白质激酶有关的疾病是选自与上皮生长因子受体有关的疾病,与血小板源性生长因子受体有关的疾病,与胰岛素样生长因子受体有关的疾病和与胎肝激酶有关的疾病。
16. 权利要求13的应用,其中与蛋白质激酶有关的疾病是癌症,选自鳞状细胞癌、星形细胞瘤、Kaposi肉瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳房癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、生殖泌尿道癌和胃肠癌。
17. 权利要求13的应用,其中与蛋白质激酶有关的疾病是选自糖尿病、自免疫病、过度增生病、再狭窄、纤维变性病、牛皮癣、希一林氏病、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管生成、炎症、免疫性疾病和心血管病。
18. 权利要求13的应用,其中的有机体是人。”
请求人于2019年04月29日向国家知识产权局提出了无效宣告请求,其理由是权利要求1-2、4-5和10-18相对于证据3或证据6不具备专利法第22条第2款规定的新颖性;权利要求1-18不具备专利法第22条第3款规定的创造性,请求宣告本专利权利要求1-18全部无效,同时提交了如下证据:
证据1:WO98/50356A1,公开日:1998年11月12日,及其部分中文译文;
证据2:本专利的优先权文件US60/216422,及其部分中文译文;
证据3:WO99/61422A1,公开日:1999年12月02日,及其中文同族专利文献CN1311775A作为译文;
证据4:《药物化学》,彭司勋主编,中国医药科技出版社,1999年8月第1版,封面页、标题页、出版信息页、目录页、第38-42页、第46-48页、第99页、第480页、第482-484页(复印件);
证据5:《分析化学》,孙毓庆主编,人民卫生出版社,1986年11月第2版,封面页、标题页、目录页、第233页、封底页(复印件);
证据6:证据3的优先权文件US60/116106及其部分中文译文;
证据7-1:专利合作条约实施细则,2018年07月01日生效;
证据7-2:“History of the PCT Regulations(PCT细则修改历史)”及相关部分中文译文。
请求人评述创造性的证据结合方式如下:权利要求1-18使用证据1、证据1和公知常识结合或证据1结合证据3和/或证据6再结合公知常识,证据3、证据3结合公知常识、或证据3结合证据1再进一步结合公知常识,证据6、证据6结合证据3、或证据6结合证据3再进一步结合公知常识。
经形式审查合格,国家知识产权局于2019年05月17日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人,同时成立合议组对本案进行审查。
请求人于2019年05月28日提交了意见陈述书以及证据8-9:
证据8:证据6的网络下载公证书,(2019)冀石国证经字第1113号(复印件);
证据9:证据7-1和7-2的网络截屏公证书,(2019)冀石国证经字第1114号(复印件)。
合议组于2019年06月03日将请求人提交的上述意见陈述书及其附件的副本转送给专利权人。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年07月01日提交了意见陈述书、权利要求书全文修改替换页以及如下反证:
反证1:专利权人在欧洲同族专利EP1255752(B1)的审查过程中于2006年05月24日递交到欧洲专利局(EPO)的意见陈述书第1-5页,及其部分中译文;
反证2:WO98/50356A1,公开日:1998年11月12日,及其部分中译文;
反证3:“Discovery of 5-[5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4-dimethyl -1H-Pyrrole-3-carboxylic Acid (2-Diethylaminoehtyl) amide,a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Targeting Vascular Endothelial and Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase”,Li sun等,J.Med.Chem.2003,第46卷第7期,第1116-1119页(复印件),及其部分中译文。
专利权人修改的权利要求书如下:
“1.式(I)化合物或其可药用的盐:

其中:
R1选自氢,烷基和-C(O)NR8R9;
R2选自氢,卤素,烷氧基,氰基,芳基和-S(O)2NR13R14;
R3选自氢,烷氧基,-(CO)R15,芳基,杂芳基和-S(O)2NR13R14;
R4选自氢;
R5选自氢和烷基;
R6是-C(O)R10,
R7选自氢,烷基和芳基;
R8和R9独立地选自氢和芳基;
R10是-N(R11)(CH2)nR12,
R11选自氢和烷基;
R12是-NR13R14;
R13和R14独立地选自氢,烷基,芳基和杂芳基;或者
R13和R14可以合起来形成一个基团,该基团选自-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-和-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-;
R15选自氢、羟基和烷氧基;和
n是1、2、3或4;
其中“芳基”是指至多12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团,具有完全共轭的π电子体系;
“杂芳基”是指有5-12个环原子的单环或稠环,其中含1、2或3 个选自N、O或S的环杂原子,其余的环原子是C,还有完全共轭的π电子体系;
“环烷基”指3-8元的全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合双环或多环稠合环基,其中一个或多个环可以含一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子体系;
“烷氧基”指基团-O-未取代的烷基和-O-未取代的环烷基;和
“烷基”指1-20个碳原子的饱和的脂烃基,包括直链和支链基团。
……
4. 权利要求2的化合物,其中:
n是1、2或3;
R11是氢;和
R12是-NR13R14。
……
18. 权利要求13的应用,其中的有机体是人。”
国家知识产权局本案合议组于2019年07月10日将专利权人提交的上述文件以及附件的副本转送给请求人并于同日向双方当事人发出了口头审理通知书,定于2019年09月10日举行口头审理。
口头审理如期举行,双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中,合议组记录了如下事实:
(1)关于文本:专利权人主张其对权利要求1和4的修改是对基团R12的进一步限定,合议组当庭告知双方当事人权利要求书的修改方式不属于权利要求或技术方案的删除以及审查指南所规定的“进一步限定”的方式,不符合审查指南中对于无效阶段权利要求书修改的规定,此次无效宣告的审查文本以授权公告文本为准。
(2)关于无效理由:请求人明确其无效理由同书面意见;并在创造性的评判中,确定在其所提交的现有技术中与本专利权利要求1最接近的化合物为证据6的化合物13。
(3)关于证据:请求人当庭出示了证据4-5原件、证据8-9的公证书原件,专利权人当庭出示了反证1的公证书原件和反证3的馆外索取证明,合议组当庭将双方出示的原件或复制证明转交双方当事人核实。专利权人认可证据1-9的真实性以及证据1-3、6和7-2相关译文的准确性,但认为证据2不属于现有技术不能用于评价创造性。请求人认可反证2-3的真实性以及反证1和3的相关译文准确性,认为反证1虽形式上真实,但属于专利权人单方提交的证据且未出庭作证,故对其中的数据真实性不认可;专利权人主张反证2作为证据1的补充译文,补充的是证据1的表10部分,请求人对此予以认可。
对于证据2和证据6,双方均认可其分别为本申请和证据3的优先权文件,并认可其真实性和公开性。请求人认为,依据专利合作条约第17.2条的规定,上述证据2和6的公开日分别同本专利和证据3的公开日;专利权人认可上述专利合作条件的规定,但认为不能确定证据2和证据6是否按照上述条约规定公开,因此无法确定其公开日。
(4)关于新颖性:请求人认为证据3或证据6公开了化合物“二甲基叔尼替尼”导致本专利权利要求1的化合物不具备新颖性,专利权人对此不认可,但双方均认可证据3和证据6的合成实施例没有具体合成请求人所述化合物“二甲基叔尼替尼”。
(5)关于创造性:
请求人优先选择证据6的化合物13作为最接近的现有技术使用。
专利权人认为证据6是证据3的优先权文本,内容记载没有证据3完备,需要结合证据3才能完整准确地理解证据6。专利权人认为本专利主要的技术贡献在于针对PDGF和VEGF具有改善的生物活性,由于证据6和证据3的体外生化试验均与本专利的测试方法不完全相同,不能进行直接比较,因此其效果可以通过体内试验体现。
请求人认为,尽管本申请和现有技术体外生化试验的测试方法不同不能直接比较,但均属于同一个技术水平,例如反证1和本专利均测试了化合物80对PDGF的体外生物活性,但两者存在数量级上的差异,说明即使存在数量级的差异也属于同一技术水平;此外,证据6公开了体内生物学活性的测试,向小鼠植入神经胶质瘤的试验,其试验数据在证据3中公开,可以证明本申请相对于现有技术没有获得改善的技术效果。
此外,请求人认为证据6表2和证据3表1体外生化试验测试结果的表格中IC50值单位错误,应当为?M,因为证据3在实施例描述中明确其单位为?M。专利权人认可请求人所述表格中IC50值单位为?M。合议组当庭宣布本案审查均以证据6和3体外生化试验测试结果IC50值单位?M为准。
至此,合议组认为本案事实已经清楚,可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
专利权人于2019年07月01日提交了权利要求书全文修改替换页(共18项),相对于授权文本将权利要求1和4中的基团R12的定义中删除了“羟基、-C(O)R15、芳基和杂芳基”,仅保留R12为“-NR13R14”。
合议组认为,本专利权利要求1和4请求保护的是化合物权利要求,其化合物以马库什通式的形式表示,其马库什通式中包含R1-R7七个变量,其中变量R6又包含变量R10,R10又包含变量R11和R12,即7个变量中包含三个层次的变化,专利权人将如此多个和/多层变量中的一个变量R12定义的取代基进行了删除,但这种删除马库什权利要求中取代基某些选项的修改方式并不属于无效宣告程序中并列技术方案的删除,不符合审查指南对于无效宣告程序中修改方式的规定,因此对于专利权人当庭提交的修改文本不予接受。
本决定针对的文本为授权公告文本。
2.证据认定
证据1-3和6为外文专利文献,证据4-5为中文专业书籍节选,证据7-1为专利合作条约实施细则,证据7-2为专利合作条约实施细则修改历史,证据8-9为河北省石家庄市国信公证处出具的网络下载证据6、证据7-1和证据7-2的公证书。专利权人认可上述证据的真实性以及证据1-3、6和7-2的译文准确性,但提出不能确定证据2和证据6的具体公开时间。
经核实,合议组认可上述证据1-9的真实性、合法性和公开性以及证据1-3、6和7-2的译文准确性,其中证据1译文表10部分以专利权人提交的反证2为准。鉴于证据2是本专利的优先权文本,证据6是证据3的优先权文本,且双方当事人均认可专利合作条约关于优先权文本获取的规定,即专利合作条约实施细则第17.2条规定的“在国际申请的国际公布以前,国际局不得将优先权文件副本向公众提供。如果国际申请已按条约第21条的规定予以公布,国际局应根据请求向任何人提供优先权文件的副本,并收取成本费,除非在公布前”,在此情况下,合议组认为,证据2和证据6作为优先权文件,如无相反证据出现则应将其公开日视为相应PCT 申请的公开日,即证据2和证据6的公开日分别为本专利和证据3的公开日。
专利权人提交的反证1,从形式上看是专利权人向欧洲专利局提交的意见陈述书;从内容看,其主要涉及由专利权人一方完成的针对本专利与证据1进行的对比试验及其实验结果,但未给出具体进行相关实验的实验人或机构的信息。对于反证1,请求人一方面认可其形式真实性,但又基于该实验是专利权人单方面完成的而质疑其内容的真实客观性,另一方面又引用反证1作为自己的证据主张本专利与证据6在对于PDGF的生物活性上效果相当;而专利权人对此则主张因反证1对于所述激酶 IC50值测试方法与本专利完全不同,故不能说明本专利与证据6技术效果相当。合议组查明,反证1记载的内容是本专利实施例80的化合物与证据1的化合物3-(2,4-二甲基-3-乙氧基羰基吡咯-5-亚甲基)-5-溴-2-二氢吲哚酮对于PDGF体外活性试验数据(IC50值),但其没有具体记载PDGF体外活性测试的方法,仅公开了所述激酶体外活性测试使用的是3T3细胞。合议组认为,反证1给出的实验结果应如何认定和评价是与相关实验具体如何进行密切相关的,在请求人对其内容提出质疑、且双方当事人对该证据记载内容的认识存在明显分歧的情况下,作为举证一方的专利权人并没有证人出庭对该证据所述实验的实验方法及其结果作证说明或提交其他证据与之相关印证,请求人也未提交其他证据进一步支持自身观点,在此情形下,仅仅依据目前反证1含糊不清的记载,既不能证明专利权人主张的本专利相对于证据1具有预料不到的技术效果,也不能证明请求人主张的依据反证1证明本专利与证据6对于PDGF的生物活性属于同一技术水平,故合议组不能在下文有关创造性的具体评述中接受和使用反证1给出的实验结果。
3.关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定,新颖性,是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知,也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
在现有技术公开了一种通式化合物以及对其制备方法的一般性描述、且该通式化合物的制备需要多种原料参与反应的情况下,尽管该现有技术还进一步例举了每种原料所涉及的一些具体反应物,但如仅仅是从不同原料例举的多个具体反应物中分别挑选出一种具体反应原料、再依据对制备方法的一般性描述组合出一个产物化合物,而对于这样的一个“组合出的产物化合物”,现有技术既未定义或说明其化学名称和/或结构式,也未表明其真正制备出该化合物以及测定了相关的结构、性能和效果,则通常不能认为这种“组合出的产物化合物”已被现有技术具体公开。
具体到本案,权利要求1请求保护“式(I)化合物或其可药用的盐: ”(详见案由部分)。
请求人认为,证据3或证据6破坏权利要求1的新颖性。证据3公开了通式形式的化合物2-吲哚满酮,其可以由通式结构2表示的羟基吲哚原料和通式结构3表示的醛原料进行反应得到。在上述通式结构所示的原料羟基吲哚和醛的合成实施例中,结构2的羟基吲哚原料例举的有5-氟羟基吲哚,结构3的醛原料例举的有5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺,本领域技术人员无需借助实际验证即可确认将二者反应后即可得到具体化合物5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨乙基)酰胺(下称“二甲基叔尼替尼”),该化合物落入权利要求1-2和4-5范围内。证据6是证据3的优先权文件,其也公开了上述内容,而且证据6中式2原料举例的只有4个具体原料,式3原料仅有3个具体原料,这意味着在此基础上合成的化合物库仅有12个具体化合物,而“二甲基叔尼替尼”为其中之一。
专利权人认为,证据3或证据6合成实施例没有具体合成 “二甲基叔尼替尼”,所述证据没有实际公开每一个列举的羟基吲哚与每一个列举的醛反应所形成的每一个具体的3-吡咯烷基-2-吲哚满酮化合物,因此没有具体公开所述化合物。
双方争议的焦点在于,现有技术是否具体公开了“二甲基叔尼替尼”这一化合物。
经查,证据3公开通式(1)所示的吡咯取代的2-吲哚满酮化合物(),并公开通式(1)化合物能够经通式结构2所示的羟基吲哚()与通式结构3所示的醛()反应形成。以上通式结构2所示的原料可选自5-氟羟基吲哚,通式结构3所示原料可选自5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺;进一步地,有关通式结构2和3的反应原料具体合成实施例中共合成了41个式2化合物和3个式3化合物,其中,在原料式2化合物的示例中提及了5-氟羟基吲哚,在原料式3化合物的示例中提及了5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺。此外,该证据还公开了针对通式(1)化合物的一般合成方法,用该方法具体合成了64个式(1)化合物,并给出相应生化试验活性数据,但所述64个化合物的合成没有使用上述提及的式3化合物“5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺”作为原料,也不包括涉及“二甲基叔尼替尼”的合成实施例。该证据特别强调的是,通式(1)化合物的吡咯部分上必须用一个或多个本身被至少一个极性基团取代的烃链来取代,其中“烃链”指的是烷基、链烯基或炔基(参见证据3译文说明书第7-8页、第17页第17行-第19页第24行、第28-34页、第49页第22行-第116页)。
证据6也公开了上述式(1)所示的吡咯取代的2-吲哚满酮化合物(),其可以经通式结构2的羟基吲哚()与通式结构3的醛()反应形成。与证据3不同的是其一般合成方法的实施例中,共合成了4个结构2所示原料(其中包括5-氟羟基吲哚),和3个结构3所示原料(其中包括5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺),以及24个式(1)化合物,其中也不包括“二甲基叔尼替尼”的合成实施例,其还在表2中公开了合成的实施例1-23的生化试验活性数据(证据6译文说明书第6页、第14页倒数第3行-第18页第2行、第32页第13行-第47页倒数第5行,第48页)。
合议组认为,证据3除一般性地公开了经通式结构2所示的羟基吲哚()原料与通式结构3所示的醛()原料可以合成通式(1)所示的3-吡咯烷基-2-吲哚满酮化合物的方法,而且公开了41个式2所示原料(其中包括5-氟羟基吲哚),和3个式3所示原料(其中包括5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺)的具体合成例,即公开了合成式(1)化合物的两类原料的多个制备例;其进一步从上述合成的原料中选择了部分式2原料化合物和式3原料化合物具体合成了64个式(1)化合物,但这64个化合物的合成均没有使用所述式3化合物5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺作为原料,也没有涉及“二甲基叔尼替尼”的合成实施例,甚至没有出现“二甲基叔尼替尼”化合物的结构及其结构确认信息;在生化试验方面,证据3仅仅测试了合成实施例1-64号化合物的活性数据,并未公开其它化合物的生物活性信息。可见,证据3对式2的原料可与式3的原料反应形成式(1)化合物的表述旨在公开式(1)化合物可能的合成方法和原料;而且,证据3特别强调必须在式(1)化合物的吡咯部分上用一个或多个本身被至少一个极性基团取代的烃链来取代(即吡咯部分是先直接连接烃链,然后再连接极性基团),而本专利保护的化合物的结构是在吡咯部分上直接与酰胺基这一极性基团相连再进一步连接烃链,这进一步说明证据3本义所关注的目标化合物并非吡咯环上直接连接酰胺基的“二甲基叔尼替尼”。综合上述内容,所属领域技术人员有理由认为所述“5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺”仅仅是作为式3所示原料的列举,属于对合成方法的一般性描述范畴,没有证据表明证据3进一步将每一个式2化合物和式3化合物所涉及的具体原料均用于合成了最终的通式(1)范围内的某个具体产物,也没有对64个合成实施例以外的其它式(1)化合物进行生物活性研究。请求人从证据3合成的41个式2原料和3个式3原料中选择了两个具体原料化合物(即5-氟羟基吲哚和5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺)所推导出的 “二甲基叔尼替尼”并非证据3实际合成的化合物,且证据3也没有公开该化合物的化学名称、结构式和/或生物活性数据和结构确认数据,因此证据3实际并未公开“二甲基叔尼替尼”。
同理,证据6公开的24个合成实施例中也没有使用5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺作为原料,其合成的4个式2化合物和3个式3化合物是为了将通式(1)化合物一般性制备方法描述清楚所列举的原料示例,并未真正由上述原料合成最终的式(1)化合物,证据6与证据3的差异主要在于证据6所列举的具体原料的数量要少于证据3,但这种的数量减少并不能改变所属领域技术人员对于化合物具体公开的认识,因此不能认为证据6公开的上述信息就意味着其具体公开了由上述原料两两组合形成了12个具体化合物,即证据6也没有公开化合物“二甲基叔尼替尼”。
由于证据3或证据6实际没有公开化合物“二甲基叔尼替尼”,即作为比较基础的最接近的化合物不存在,本专利权利要求1-2和4-5不具备新颖性的无效理由不成立。权利要求10-18直接或间接引用了权利要求1,其不具备新颖性的无效理由也不成立。
4.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定,创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型有实质性特点和进步。
在无效宣告程序中,面对请求人主张的本专利相对于现有技术不具备创造性的无效宣告理由,在专利权人已在说明书中公开了发明产生的技术效果并以此为据主张发明实际解决的技术问题的前提下,如果请求人欲否定上述技术效果,则应当承担相应的举证责任。
请求人共使用了4组证据评价本专利的创造性,并曾指定多个最接近现有技术。具体主张如下:(1)由于证据3或证据6公开了“二甲基叔尼替尼”导致权利要求1-2、4-5和10-18不具备新颖性,因此不具备创造性,权利要求7-9相对于所述化合物不具备创造性;(2)以证据6的化合物8或13为最接近的现有技术,权利要求1-18相对于证据6、证据6结合证据3、或证据6结合证据3再进一步结合公知常识不具备创造性;(3)以证据3的化合物49或54为最接近现有技术,权利要求1-18相对于证据3、证据3结合公知常识、或证据3和证据1结合公知常识不具备创造性;(4)权利要求1-18使用证据1、证据1和公知常识结合、或证据1结合证据3和/或证据6再结合公知常识不具备创造性。在上述现有技术中,请求人优先选择证据6的化合物13作为最接近的现有技术。
4.1 关于以证据3或证据6的“二甲基叔尼替尼”作为最接近的现有技术
尽管请求人在上述多篇现有技术中优先选择证据6的化合物13作为最接近的现有技术,但合议组在完成上文有关新颖性的评述之后认为首先需要说明的是,对于上述第(1)组证据结合方式,请求人是基于其认为证据3或证据6公开了“二甲基叔尼替尼”的前提,主张上述证据导致权利要求1-2、4-5和10-18不具备新颖性和创造性、权利要求7-9相对于上述化合物不具创造性,并且在上述证据组合方式中,均是将其推导出的“二甲基叔尼替尼”作为最接近的现有技术使用。
合议组认为,如上文有关新颖性评述所述,由于请求人所述化合物“二甲基叔尼替尼”并未在证据6或证据3中公开,导致其用以质疑本专利化合物创造性的前提并不存在,因此以上述化合物为最接近现有技术评述权利要求1-2、4-5和7-18不具备创造性的无效理由不成立。
4.2关于以证据6的化合物8或13作为最接近的现有技术
在口头审理过程中,请求人选择优先使用证据6的化合物13作为最接近现有技术,其与本专利权利要求1化合物的区别在于,对应于本专利R6位置的侧链不同,本专利R6位置是-C(O)N(R11)(CH2)n R12,而证据6化合物13相应位置的侧链是烃链直接连接吡咯环,专利权人认可请求人所述本专利权利要求1与证据6化合物13的区别特征,但双方对于发明实际解决技术问题以及技术启示的判断存在不同意见。
关于发明实际解决的技术问题,专利权人认为,本专利不仅公开了上述激酶的体外生化试验和细胞试验,其中细胞试验比生化试验的结果更有参考意义,还公开了与所述激酶相关的体内试验及其结果,由本专利记载的活性试验数据可以证明本专利产生的技术效果是针对PDGF和VEGF两种激酶相对于证据6具有改善的生物活性。
请求人认为本专利权利要求1相对于证据6化合物13实际没有解决任何具体的技术问题,依据的是证据6结合证据3。因为,证据6公开化合物13的体外生化活性试验及其结果,表明化合物13对于激酶PDGF具有调节活性,且证据6公开的体内生物学试验与本专利同样测试了小鼠的“神经胶质瘤”抑制活性,其效果数据公开在证据3中,显示出证据6的抑制活性比本专利好。
专利权人对于请求人提出的质疑进一步的回应是,本专利不仅公开了针对PDGF和VEGF两种激酶的生化试验,还公开了细胞试验和体内试验,细胞试验和体内试验比生化试验的结果更有意义。对于体内活性,证据6没有公开体内试验方法、试验化合物和试验结果,证据3没有测试化合物13的体内试验。
此外,请求人在口头审理时对其主张补充说明了理由、并引用了专利权人提交的反证1,认为通过反证1可以证实本专利和证据6的化合物13对于所述激酶的生化试验活性效果相当;而专利人认为实验方式不一样,请求人的观点不成立。
双方的争议焦点在于,请求人有关本专利相对于证据6的化合物13在PDGF和VEGF两种激酶调节活性方面效果相当的主张是否成立。
经查,本专利涉及具有蛋白激酶(PK)调节能力和用于治疗和PK活性反常有关疾病的化合物,这些疾病包括癌症,例如神经胶质瘤,所述蛋白激酶包括PDGF和VEGF。其公开代表化合物80结构如下:。其测试了所述化合物对于包括PDGF在内的多种激酶的体外生化试验活性,化合物80对于PDGF在生化试验中测定的IC50值为0.001?M。为了证实所述化合物在生化试验中的效力,其还公开了体外细胞试验,测试了所述化合物抑制细胞内依赖于配体的受体(PDGF)磷酸化作用以及其对细胞配体依赖性增殖反应的影响,测定了化合物80对PDGFRа和PDGFRβ两个受体的受体磷酸化的IC50值(?M)分别为0.03和“未测定”,配体依赖性增殖的IC50值(?M)分别为0.031和0.069。其还公开了与抗血管发展效力更相关的体外细胞分裂试验,测试了所述化合物对VEGF的分裂响应,其公开当化合物80在48小时试验中一直存在时,IC50值为0.004?M。以及测试了所述化合物对于包括神经胶质瘤在内的不同肿瘤抑制活性的体内试验及其结果,对于神经胶质瘤抑制活性的体内试验中,采用口服80mg/kg/天的化合物80进行,一旦肿瘤达到指定大小(初始肿瘤体积550mm3),每天一次服用80mg/kg,30天后抑制率为53%(参见说明书第1-6页、第30页化合物80、第169页表3、第174页表4、第175-176页和第178页表7)。
证据6公开一种用于治疗或预防蛋白激酶(下称PK)引起的障碍,例如癌症等的化合物,其中化合物13的结构如下:,其测试了该化合物包括PDGF在内的三种激酶的体外生化试验活性,以IC50(?M)值表示,其中化合物13对于PDGF的IC50值为<0.0078,其没有测试所述化合物对VEGF的体外生化试验活性,也没有公开任何激酶的细胞试验及其结果。证据6还公开了针对神经胶质瘤的体内动物模型,但其全文均没有公开测试哪个具体化合物也没有公开测试的具体方法步骤和给药剂量等信息(参见证据6译文说明书第43页实施例13、第48页表2、第93页倒数第6行-第95页倒数第9行)。
对于双方当事人均提及的证据3,其公开的化合物54即证据6的化合物13,其公开的所述化合物体外生化试验活性测试的激酶、测试方法和测试结果与证据6完全一致。证据3也没有公开细胞试验及其结果。证据3公开了针对神经胶质瘤的体内动物模型使用的具体化合物、测试方法和结果,其测试了化合物5()的体内试验没有测试化合物13,其进一步指出该化合物显著优于发明中的其它化合物(参见证据3译文说明书第171页第10行-第172页第6行)。此外,证据3还公开其涉及的通式(1)化合物必须在吡咯部分上用一个或多个本身被至少一个极性基团取代的烃链来取代。“烃链”指的是烷基、链烯基或炔基。极性基团的实例包括酰氨基(参见证据3译文说明书第7页第1-23行)。
合议组认为,本专利权利要求1的化合物与证据6化合物13的区别在于,对应于本专利R6位置连接的侧链不同,本专利为-C(O)N(R11)(CH2)nNR13R14,化合物13为(CH2)3-N(CH3)2。比较本专利与上述最接近现有技术的技术效果时,合议组认同专利权人提出的需要将证据6与证据3结合考虑的观点,因为证据6是证据3的优先权文件,其中证据6的化合物13即证据3的化合物54,证据6的化合物8即证据3的化合物49,两者记载的内容基本一致,但证据3描述更详细全面,将证据6与证据3结合起来有助于了解现有技术的全貌。本专利不仅对PDGF进行了生化试验的测试,更进一步研究了PDGF和VEGF在细胞试验中的活性,以及与上述两种激酶相关的体内活性试验。生化试验是本领域在研发治疗疾病的药物化合物时初步基础的活性筛查试验,通常在研发的过程中先进行生化试验以缩小筛查范围,然后再一步通过细胞试验和体内试验对生化试验中显示出活性的化合物做进一步筛选直至找到真正体内活性优异的化合物。仅生化试验中显示的活性并非决定性的,只有在体内试验中显示出活性的化合物才可能最终走向成药。本专利是通过三个层次的试验逐步使所述化合物对于PDGF和VEGF两种激酶在体外和体内均具有的调节活性得到确认。
而就证据6和证据3而言,首先其仅仅公开了PDGF的生化试验及其结果,如上所述,反证1内容含糊不清导致不能将其结果用于创造性的评价,且请求人认为本专利与证据6生化试验方法不同,不能直接进行结果比较,因此本领域技术人员难以确定在对于PDGF的生化试验方面本专利和证据6是活性相当的。其次,所述证据均没有公开PDGF和VEGF的细胞试验及其结果;而对于体内试验,证据6没有公开,证据3公开的是化合物5的,而不是请求人使用的化合物13的,化合物5的体内试验结果不能代表化合物13的体内试验结果。因此,即便本领域技术人员认可证据6化合物13对于PDGF在生化试验中具有调节活性,也无法预期所述化合物对于PDGF和VEGF两种激酶在细胞试验和体内试验中也具有调节活性,故请求人仅依据证据6和证据3尚不能证实本专利的化合物与证据6的化合物13技术效果相当。因此,本专利权利要求1相对于证据6的化合物13实际解决的技术问题是提供了一种对于PDGF和VEGF两种激酶在体外细胞试验和体内试验中均显示具有调节活性的化合物。
进而,在针对上述合议组认定的技术问题判断现有技术是否给出解决该技术问题的技术启示的环节,请求人认为,证据6和证据3给出了解决所述技术问题的教导。证据6具体合成了式3原料“5-甲酰基-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺”,证据6的式3原料还示出了其它以酰胺基连接吡咯环且具有两个极性基团的代表性示例。证据3教导了增加对应于本专利R6位置引入极性取代基以增强化合物分子与受体激酶的结合。即,证据3进一步强化了本领域技术人员在证据6基础上得到涉案专利权利要求1技术方案的必然性,以及相应结果的可预测性。权利要求1相对于证据6单独或证据6和证据3和/或公知常识的结合不具备创造性。专利权人认为,证据3明确公开必须在式(1)化合物的吡咯部分上用含一个或多个极性基团取代的烃链来取代,即,对应于本专利的R6位置必须先连接烃链,然后再连接极性基团,证据3没有给出该位置直接连接极性基团的教导。
合议组进一步分析证据6和证据3给出的教导可知,首先,证据6或证据3没有提及任何关于其化合物对于PDGF和VEGF两种激酶在细胞试验和体内试验中均能具有调节活性的内容,本领域技术人员没有就所述技术问题的解决对证据6的化合物13进行结构改进的动机。其次,证据3对于结构的改进给出了与本专利相反的技术教导,其中强调指出,证据3必须在式(1)化合物的吡咯部分上用一个或多个本身被至少一个极性基团取代的烃链来取代,“烃链”指的是烷基、链烯基或炔基,即其明确教导了吡咯环上必须先连接不含杂原子的烃链然后再连接极性基团;证据6和证据3中公开的制备实施例和活性实施例化合物无一例外的均为先连接烃链后连接极性基团,说明证据6和证据3无意于在其化合物的吡咯环上直接连接极性基团,而本专利恰恰在其吡咯环的相应部分直接连接了极性基团。即使在证据6化合物13的基础上结合证据6的其它部分或证据3也无法获得本专利权利要求1的化合物。
此外,请求人在使用证据6作为最接近现有技术时,技术启示部分还使用了证据4-5涉及的内容作为公知常识。
合议组进一步调查了证据4-5的内容,证据4涉及局部麻醉药、肌肉松弛药、抗抑郁药以及药物设计的介绍,未提及本专利的化合物以及PDGF和VEGF两种激酶及其涉及的疾病。证据5为分析化学关于流动相的介绍,并不涉及药物化合物及其活性。上述两个证据公开的内容既未涉及本专利化合物,也未涉及本专利化合物的药物活性和其所解决的技术问题。
综上,请求人使用证据6的化合物13作为最接近的现有技术(包括上文涉及以该最接近现有技术的所有证据结合方式)主张权利要求1不具备创造性的无效理由均不成立。
此外,对于请求书所述以证据6公开的另一个化合物,即化合物8为最接近现有技术的无效理由,合议组认为,鉴于证据6的化合物8与化合物13结构相似,基于与上述有关化合物13相同的评述理由,请求人使用证据6的化合物8作为最接近的现有技术(包括上文涉及的以该最接近现有技术的所有证据结合方式)主张权利要求1不具备创造性的无效理由也不成立。
4.3 关于以证据3的化合物49或54作为最接近现有技术
如上所述,证据3的化合物54与证据6的化合物13相同,证据3的化合物49与证据6的化合物8结构相同。证据3与证据6公开的内容基本一致,其相对于优先权文件证据6补充的内容上文已经分析过,同理,权利要求1相对于证据3化合物54或49或者上述化合物进一步结合依据证据4-5作为公知常识不具备创造性的无效理由不成立。
此外,请求人在以上述证据为最接近现有技术时,技术启示部分还进一步结合了证据1,合议组进一步调查了证据1的内容。
经查,证据1公开用于调节受体蛋白酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶和丝氨酸蛋白激酶的化合物,其公开的化合物涉及PDGF的活性、但没有涉及VEGF的活性,其公开了具体化合物3-(2,4-二甲基-3-乙氧基羰基吡咯-5-亚甲基)-5-溴-2-二氢吲哚酮(),及其对于PDGF生化试验的测试方法及其结果,测得的IC50值为15?M,没有公开细胞试验和体内试验及其结果 (参见证据1译文第23页倒数第2段-第24页,第11页表8) 。
由于证据1没有涉及细胞试验和体内试验活性的相关内容,公知常识证据4-5也未涉及本专利化合物及其相应的生物活性,即使证据1结合公知常识也没有给出解决所述技术问题的技术启示。
权利要求1相对于证据3化合物54或49结合证据1和公知常识不具备创造性的无效理由不成立。
4.4 关于证据1作为最接近的现有技术
请求人认为,证据1公开的化合物是本专利最接近的化合物。本专利实际是将证据1对应于本专利R6位置的侧链由-C(0)O-替换为了-C(O)N(R11)-,并且将证据1乙基对应的末尾用-(CH2)n-NR13R14等基团进一步取代。证据1公开了对应于本专利R6位置的基团是可变的,该基团可以是酰胺基,本领域技术人员有动机进行结构的替换。
专利权人认为,本专利公开了化合物44、46和47对PDGF的生化试验活性,其中化合物44和47的R6位置是本专利化合物,化合物46是与证据1侧链相同的化合物,但化合物44和47对PDGF的生化试验活性明显高于化合物46,本领域技术人员无法预期到所述技术效果。
经查,证据1公开化合物3-(2,4-二甲基-3-乙氧基羰基吡咯-5-亚甲基)-5-溴-2-二氢吲哚酮(),及其测得的该化合物对于激酶PDGFR的生化试验活性IC50值为15?M,表8生化试验活性的测定不涉及激酶VEGF,更不涉及细胞试验和体内试验(参见证据1译文第11页表8、说明书第2页第3段-第7页第4段)。
本专利公开了化合物44()、46()和47(),上述化合物对于PDGF的生化试验的IC50值(?M)分别为0.02、6.18、0.06(参见说明书第26页和第168页)。
合议组认为,本专利权利要求1的化合物与证据1公开化合物的区别在于,对应于本专利R6位置连接的侧链不同,本专利为-C(O)N(R11)(CH2)nNR13R14,证据1为-C(O)OCH2CH3。本专利公开的化合物46与证据1化合物结构类似,R6位置的侧链与证据1完全相同,而本专利化合物44和47与化合物46的区别仅在于R6位置的侧链不同,因此化合物44和47与化合物46的比较已经反映出本专利权利要求1相对于证据1进行的技术改进所带来的技术效果。由所述数据比较可知,化合物44和47的IC50值比化合物47低两个数量级,可以说明本专利化合物对于PDGF的生化试验活性明显高于证据1。此外,证据1不涉及VEGF的生化试验活性和所述两个激酶的细胞试验和体内试验的活性,因此本领域技术人员确定本专利相对于证据1实际解决的技术问题是获得对PDGF具有改善的生化活性,以及对PDGF和VEGF两种激酶在细胞试验和体内试验均具有调节活性的化合物。
证据1公开对应于本专利R6位置可以是酰胺基,但其并未教导上述结构的变化可以使化合物对PDGF和VEGF两种激酶在细胞试验和体内试验均具有调节活性,证据1没有给出改变化合物的结构可以解决所述技术问题的技术启示。因此权利要求1相对于证据1不具备创造性的无效理由不成立。
此外,请求人还认为,证据1所述化合物水溶性不佳,证据4给出了为了改善化合物酯基水溶性差的问题使用二乙基氨基亲水基团在原有酯基烃链末端进一步取代的教导,以及酰胺基与氨基可以改善药物与受体结合以增强药物活性,以及酯和酰胺是常用电子等排体,可以互换的教导。因此权利要求1相对于证据1和公知常识的结合不具备创造性。
但是,如上所述,证据4并未涉及本专利化合物的结构及其生物活性,即便考虑水溶性问题,也无法预期改变证据1化合物的结构会使其产生对PDGF和VEGF两种激酶在细胞试验和体内试验均具有调节活性的技术效果,即证据4没有给出改变化合物的结构可以解决所述技术问题的技术启示。因此,权利要求1相对于证据1结合公知常识性证据4不具备创造性的无效理由不成立。
在以证据1为最接近现有技术时,请求人还进一步结合证据3和/或6和依据证据4-5的公知常识。如上所述,证据3、证据6和公知常识也没有教导改变证据1化合物的结构可以使其对PDGF和VEGF两种激酶在细胞试验和体内试验均具有调节活性。权利要求1相对于证据1结合证据3和/或证据6以及公知常识不具备创造性的理由也不成立。
权利要求2-18直接或间接引用了权利要求1,上述权利要求不具备创造性的无效理由也不成立。
综上所述,请求人的所有无效理由均不成立。
基于上述事实和理由,合议组作出如下决定。
三、决定
维持第01807269.0号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人作为第三人参加诉讼。



 
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