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审查决定查询

 发明创造名称
发明创造名称 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
 外观设计名称
外观设计名称 
 决定号
决定号 38950
 决定日
决定日 2019-01-31 00:00:00.0
 委内编号
委内编号 4W107789
 优先权日
优先权日 
 申请(专利)号
申请(专利)号 200680042417.8
 申请日
申请日 2006-09-13 00:00:00.0
 复审请求人
复审请求人 
 无效请求人
无效请求人 亚宝药业集团股份有限公司
 授权公告日
授权公告日 2012-10-10 00:00:00.0
 审定公告日
审定公告日 
 专利权人
专利权人 武田药品工业株式会社
 主审员
主审员 陈晏晏
 合议组组长
合议组组长 吴通义
 参审员
参审员 潘珂
 国际分类号
国际分类号 
 外观设计分类号
外观设计分类号 
 法律依据
法律依据 专利法实施细则第20条第1款、专利法第29条第1款、专利法第22条第2款、专利法第22条第3款、专利法第26条第3款、专利法第26条第4款
 决定要点
决定要点
 决定要点:如果本领域技术人员根据说明书记载的内容能够清楚确定权利要求的保护范围,则认为权利要求是清楚的。
 全文
本专利的专利号为200680042417.8,优先权日为2005年09月14日,申请日为2006年09月13日,授权公告日为2012年10月10日。本专利授权公告时的权利要求书如下:
“1. 配制成单剂量形式的药物组合物,其中该单剂量形式含有5毫克和250毫克之间的化合物I,化合物I具有下式结构

其中化合物I以药学上可接受的盐或以游离碱形式存在。
2. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有10毫克至200毫克的化合物I。
3. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有10毫克至150毫克之间的化合物I。
4. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有10毫克至100毫克之间的化合物I。
5. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有10毫克的化合物I。
6. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有12.5毫克的化合物I。
7. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有20毫克的化合物I。
8. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有25毫克的化合物I。
9. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有50毫克的化合物I。
10. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有75毫克的化合物I。
11. 根据权利要求1的药物组合物,其中该单剂量形式含有100毫克的化合物I。
12. 配制成单剂量形式的药物组合物,其中该单剂量形式含有5毫克和250毫克之间的化合物I和除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物,化合物I具有下式结构

其中化合物I以药学上可接受的盐或以游离碱形式存在。
13. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌促进剂。
14. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、胰岛素和α2肾上腺素能拮抗剂。
15. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病噻唑烷二酮类、非格列酮型PPARγ激动剂、PPARγ/PPARα双重激动剂、含钒的抗糖尿病化合物和双胍类。
16. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述一种或多种抗糖 尿病化合物选自(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4- 唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基-甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4- 唑基)-乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4- 唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔基]-5-(苯磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[2-(2-萘基)-苯并 唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺,以及它们的任何药学上可接受的盐。
17. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述抗糖尿病化合物选自二甲双胍及其任何药学上可接受的盐。
18. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,以及它们的任何药学上可接受的盐。
19. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自肠降血糖素激素、β细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。
20. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述抗糖尿病化合物是胰岛素。
21. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述抗糖尿病化合物是一种或多种GLP-1激动剂。
22. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述抗糖尿病化合物是一种或多种GLP-2激动剂。
23. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述抗糖尿病化合物是艾塞那肽。
24. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈,以及它们的任何药学上可接受的盐。
25. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述抗糖尿病化合物是一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂。
26. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,以及它们的任何药学上可接受的盐。
27. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述抗糖尿病化合物选自罗格列酮及其任何药学上可接受的盐。
28. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述抗糖尿病化合物选自吡格列酮及其任何药学上可接受的盐。
29. 根据权利要求28的药物组合物,其中所述抗糖尿病化合物是盐酸吡咯列酮。
30. 根据权利要求12的药物组合物,其中所述一种或多种抗糖尿病化合物选自二甲双胍和吡格列酮,以及它们的任何药学上可接受的盐。
31. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中所述单剂量形式适合于通过选自如下的途径进行给药:口服、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、鼻内、吸入、阴道、眼内、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。
32. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中所述单剂量形式适于口服。
33. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中所述单剂量形式是适于口服的固体制剂。
34. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中所述单剂量形式是适于口服的片剂或胶囊。
35. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中所述单剂量形式是适于口服的延长释放制剂。
36. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中在药物组合物中化合物I以游离碱形式存在。
37. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中在药物组合物中化合物I以药学上可接受的盐形式存在。
38. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中在药物组合物中化合物I以苯甲酸盐形式存在。
39. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中在药物组合物中化合物I以甲苯磺酸盐形式存在。
40. 根据权利要求1~30中任一项的药物组合物,其中在药物组合物中化合物I以盐酸盐形式存在。
41. 根据权利要求1~40中任一项的药物组合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
42. 根据权利要求1~40中任一项的药物组合物在制备用于治疗I型糖尿病的药物中的用途。
43. 一种药剂盒,它包含:
多个剂量的根据权利要求1~40中任一项的药物组合物;以及
包括一种或多种形式信息的说明书,该信息选自显示给予该药物组合物所针对的疾病状态、药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。
44. 一种制造品,它包含:
多个剂量的根据权利要求1~40中任一项的药物组合物;以及
包装材料。
45. 根据权利要求44的制造品,其中所述包装材料包括用于放置所述多个剂量的药物组合物的容器。
46. 根据权利要求45的制造品,其中所述容器包括标签,其显示如下内容中的一项或多项:给予所述药物组合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。 ”
请求人于2018年09月03日向专利复审委员会提出了无效宣告请求,其理由是说明书公开不充分,不符合专利法第26条第3款的规定,权利要求1-46得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定,权利要求1-12、31-46优先权不成立,不具备新颖性,权利要求1-46不具备创造性,权利要求1-46不清楚,不符合专利法实施细则第20条第1款的规定。请求宣告本专利全部无效,同时提交了如下证据:
证据1:《有机化学》第5版,倪沛洲主编,人民卫生出版社,2005年7月,封面、版权页、修订说明、前言、正文第117,386和393页,复印件;
证据2:申迪等,苯甲酸阿格列汀的合成及其初步质量研究,中南药学,2016年08月,第14卷第8期,第813-816页,复印件;
证据3:苯甲酸阿格列汀片说明书,核准日期为2013年07月16日,共2页,复印件;
证据4:公布号为WO2005095381 A1国际申请公布文本,公开日期为2005年10月13日,复印件及其中文译文;
证据5:公布号为CN102140090 A的中国发明专利申请公布文本,公布日期为2011年08月03日;
证据6:涉案专利实审过程中的意见陈述书;
证据7:公布号为WO20050246148 A1国际申请公布文本,公开日期为2005年03月24日,复印件及其部分中文译文;
证据8:公布号为JP2003-300977A的日本专利申请公布文本,公开日为2003年10月21日,复印件及其部分中文译文;
证据9:公布号为WO0202560A2的国际申请公布文本,公开日期为2002年01月10日,复印件及其部分中文译文;
证据10:公告号为CN 1134412C的中国发明专利申请授权文本,授权公告日为2004年01月14日;
证据11:公布号为为US20050032804A1的美国发明专利公开文本,公开日为2005年02月10日,及其中文译文;
证据12:《临床药理学》,王怀良主编,高等教育出版社,2004年9月,封面、封底、扉页、版权页、序言、出版说明、前言、目录、正文第305-311页,复印件;
参考资料1:第83585号复审决定书。
经形式审查合格,专利复审委员会于2018年09月18日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人,同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2018年11月05日提交了意见陈述书,并认为本专利符合专利法以及实施细则的相关规定。同时提交了如下反证:
反证1:公布号为US20070066635A1、公开日为2007年03月22日的美国发明专利申请,复印件及其部分中文译文;
反证2:Naveen Mulakayala等,Synthesis of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a brief overview, Tetrahedron,第66期,2010年,第4919-4938页,复印件;
反证3:公布号为US8841447B2、公开日为2014年09月23日的美国发明专利申请,复印件及其部分中文译文;
反证4:公布号为WO03045228 A2、公开日为2003年06月05日的国际申请公布文本,复印件及其部分中文译文。
合议组于2018年11月15日将专利权人的上述意见和反证转给了请求人。并于同日向双方发出口审通知书,定于2019年01月09日进行口头审理。
口头审理如期举行,双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中,确认并记录如下事实:
(1)请求人当庭放弃证据6,仅供合议组参考。请求人当庭出示了证据1、证据3、证据12的原件,以及国家图书馆出具的证据2的文献复制证明。请求人当庭提交证据13-17,并出示证据14和17的原件、证据15和16的文献复制证明:
证据13:CN102361557A,2012年02月22日公开,即反证3其中国同族专利申请的中文全文译文;
证据14:ICH药品注册的国际技术要求临床部分,ICH指导委员会著,周海钧 主译,人民卫生出版社,2002年4月第1版,扉页、版权页、序、正文第250-251页复印件;
证据15:实用药剂学,张佐等著,黑龙江科学技术出版社,1983年11月第1版,首页、版权页、前言、正文第13-17页复印件;
证据16:药品与生命的奥秘(普通高等学校通识教育课程教材),孙会丽等编著,西南交通大学出版社,2017年1月第1版,首页、版权页、前言和正文第75-76页复印件;
证据17:医药商品学,周小江等主编,中国中医药出版社,2009年9月第1版,首页、版权页和正文第78页复印件。
针对请求人的证据,专利权人发表质证意见认为:不认可证据1与本案的关联性。证据2的委托复制日期为2019年01月07日,而完成复制时间为2018年01月07日,相互矛盾。证据3的来源不清楚,不认可其真实性、合法性和关联性。证据2、4、5、16和17不属于本专利的现有技术。对证据7-12的关联性不认可。
(2)专利权人当庭提交了反证5(邢其毅等,基础有机化学,下册,高等教育出版社,1994年6月第2版,2002年5月第7次印刷,封面页,书名页,出版信息页,第645-646页),并出示了反证5的原件。
针对专利权人的反证,请求人发表质证意见认为:反证2未提供原件,不认可其真实性,专利权人没有提交反证2的中文译文,在书面意见中也未说明引用反证2的具体内容,即便专利权人表示仅使用第4925页的反应式,在专利权人的书面意见中也未涉及且未进行翻译。反证4译文未公开所述化合物与DPP-IV抑制活性之间的关联,因此不认可其与本案的关联性。
(3)双方同意:合议组代为进一步核实证据2的真实性。证据13为反证3的中国同族专利申请,专利权人提交了反证3的译文部分,以专利权人的译文为准,证据13的其他部分内容,以请求人提交的内容为准。
(4)双方就涉案专利是否符合专利法第26条第3、4款,权利要求1-12,31-46优先权是否成立是否符合专利法第22条第2款、权利要求1-46是否符合专利法第22条第3款以及专利法实施细则第20条第1款的规定充分发表了意见。
2019年01月14日,请求人提交了口审代理词,重申了口头审理时的意见。
2019年01月16日,专利权人提交了口审代理词,重申了口头审理时的意见。
至此,合议组认为本案事实已经清楚,可以作出审查决定。
二、决定的理由
1,关于审查基础
本决定所针对的审查文本为涉案专利的授权公告文本。
2,审理范围
根据请求书和请求人口审当庭的确认,本案审理范围如下:本专利说明书是否充分公开权利要求1-46,是否符合专利法第26条第3款的规定,依据证据1-3和13;权利要求1-46是否得到说明书的支持,是否符合专利法第26条第4款的规定;依据证据4、证据5,或进一步结合证据10-12考虑权利要求1-12和31-46是否享有优先权,并具备专利法第22条第2款规定的新颖性;依据证据4、证据5或其组合,依据证据7,或依据证据8和9的组合,或依据证据7-9的组合,或依据证据4或5分别与证据7、8和/或9的组合,权利要求1是否具备创造性,在此基础上,可进一步结合证据9和/或证据7,权利要求2-46是否具备创造性,是否符合专利法第22条第3款的规定;以及权利要求1-46是否清楚,是否符合专利法实施细则第20条第1款的规定。
3,证据认定
1)关于证据1-5、7-17
证据1是中文书籍,请求人当庭出示了原件,专利权人对其无异议。经核实,合议组认可证据1的真实性,证据1的公开时间在本专利优先权日之前,构成本专利的现有技术。
证据2是中文杂志,请求人当庭出示了证据2的文献复制证明,文献复制证明显示委托复制日期2019年01月07日,而完成复制时间为2018年01月07日,存在明显矛盾。合议组认为,该文献复制证明本身表明请求人曾就证据2的真实性赴国家图书馆进行了求证;该证明的首页上有国家图书馆的公章,其后的文件页上也有国家图书馆的骑缝章,足以证实该证据的真实性。其委托日期和完成日期之间存在矛盾明显为图书馆工作人员的疏忽造成,虽然确实存在瑕疵,但并不影响其所要证明的文献的真实性,并且合议组已通过CNKI对证据2进行了核实,经查明请求人提交的证据2复印件与CNKI记载内容一致。因此,合议组对证据2的真实性予以确认。证据2的公开时间在本专利优先权日之后,不属于本专利的现有技术。但证据2涉及阿格列汀(即涉案专利的化合物I)的合成及治疗研究的综述,和本专利具有关联性。对于证据2能否支持请求人的主张,将在下文作进一步具体分析。
证据3为苯甲酸阿格列汀片说明书复印件,请求人当庭出示原件,并表示是通过购买专利权人的药品时获得的,如果专利权人不认可其真实性、合法性和关联性,应由于专利权人承担举证责任。合议组认为,首先,当事人对自己提出的无效宣告请求所依据的事实或者反驳对方无效宣告请求所依据的事实有责任提供证据加以证明,请求人负有证明证据3具备证据资格的责任。其次,根据请求人的观点,证据3来源于市售药品,请求人获得证据3的原件以及说明其合法来源并不存在任何困难。再者,证据3及其原件都属于易制作和修改的资料,在缺少其他证据进行佐证的前提下,难以确定其真实性。因此,合议组对证据3的真实性不予认可。
证据4-5、7-11是专利文献,专利权人对其无异议,经核实,合议组认可其真实性。其中证据4和5的申请日早于本专利优先权日,但公开日晚于本专利优先权日,涉及本专利是否享有优先权的判断,将在下文详细论述;证据7-11的公开时间均在涉案专利优先权日之前,构成本专利的现有技术。
证据12是中文书籍,请求人当庭出示了原件,专利权人对其真实性无异议。经核实,合议组认可证据12的真实性,证据12的公开时间在本专利优先权日之前,构成本专利的现有技术。
证据13为反证3的中国同族专利申请,专利权人对证据13无异议,合议组对证据13的真实性、合法性和关联性予以确认,专利权人提交了反证3的译文部分,以专利权人的译文为准,证据13的其他部分,以请求人提交的内容为准。
证据14-17为中文书籍,专利权人认可其真实性,经核实,合议组对其真实性也予以确认。证据14和15的公开时间早于本专利优先权日,构成本专利的现有技术。证据16和17的公开日晚于本专利的优先权日,不是本专利的现有技术,对于证据16、17能否支持请求人的主张,将在下文作进一步具体分析。
2)对于反证1-5
反证1、3和4是专利文献,请求人认可反证1、3和4的真实性和中文译文的译文准确性,合议组对其真实性和译文准确性予以确认。反证1、3的公开时间在本专利申请日之后,不属于本专利的现有技术。对于反证1、3、4能否支持专利权人的主张,将在下文作进一步具体分析。
反证2为外文杂志,专利权人未提交原件及其中文译文,也未在书面意见中阐释其具体内容,因此合议组对反证2不予考虑。
反证5是中文教科书,请求人认可反证5的真实性,合议组对反证5的真实性予以确认。反证5涉及氨或胺的烷基化,与本案专利化合物I的制备过程中的反应具有关联性。
4,专利法实施细则第20条第1款
根据该款规定,权利要求书应当说明发明或者实用新型的技术特征,清楚、简要地表述请求保护的范围。
如果本领域技术人员根据说明书记载的内容能够清楚确定权利要求的保护范围,则认为权利要求是清楚的。
权利要求1请求保护配制成单剂量形式的药物组合物,其中该单剂量形式含有5毫克和250毫克之间的化合物I,化合物I具有下式结构

其中化合物I以药学上可接受的盐或以游离碱形式存在。
请求人认为,证据14-17证明本领域来通常理解“单剂量”指的是单次给药剂量,属于给药特征,证据15证明“形式”指的是给药方式,说明书第0149段记载内容“包含5毫克/天至250毫克/天”也说明权利要求1中的单剂量形式是给药方式,因此权利要求1的技术内容包括给药特征,其保护主题为药物组合物,属于主题名称与技术内容不适应,导致权利要求不清楚。此外,权利要求1中限定“单剂量形式”时没有明确其为日剂量,而本专利说明书第[0041]、[0042]、[0149]、[0153]段对于单剂量形式的定义均以日剂量进行描述,本领域技术人员难以理解权利要求1中“单剂量形式”究竟代表何种含义,导致其保护范围不清楚。同理,权利要求2-46也不清楚。专利权人认为,权利要求1的“单剂量形式”是指活性剂的单剂量(在给定时间施用给一个患者的量)的形式或构型,不是给药特征,是药物组合物的必要组成部分。
对此,合议组认为:
(1)关于单剂量。证据14中记载“这类研究应包括单剂量和多剂量给药方式”,证据15记载“单剂量处方”的定义,“常用的有日剂量、总剂量及单剂量三种形式”,证据16中记载“其剂量书写方法有:单剂量法,即写出一次用量。。。”,证据17中记载“应当先进行单剂量试验,再进行多剂量试验。在具体临床试验中,单剂量组亦称单次给药组”、“单次给药组为给药物1次试验即结束”。证据14-17“单剂量”所处的语境不同,都可以理解出单剂量是指适合一次给予患者的药物剂量。本专利说明第0016段记载在“一种变化方案中,每天给药1次,并且可以任选以单剂量每天给药1次”,该单剂量也是指一次给予患者的药物剂量。
(2)关于单剂量与日剂量。日剂量通常指每日给予药品的累积量,当一日仅给药一次时,单剂量与日剂量相当。从本专利说明书第[0041]、[0042]、[0149]、[0153]记载内容看,如说明书第0149段记载“因此,本发明的药物组合物可以是给予患者的单剂量形式,其包含5毫克/天至250毫克/天的化合物I,任选10毫克至200毫克的化合物I,任选10毫克至150毫克的化合物I,以及任选10毫克至100毫克的化合物I”,似乎出现单剂量与日剂量的混同。但在本领域技术人员能够理解本专利所述单剂量是一次给予患者的药物剂量,当一日给药一次仅给药一次时,单剂量与日剂量相当(参见说明书第0016段)的情况下,所述“本发明的药物组合物可以是给予患者的单剂量形式,其包含5毫克/天至250毫克/天的化合物I”是指以包含5毫克至250毫克化合物I的含量制备出所述药物组合物,而后每天一次性给予患者的含义,不会造成本领域技术人员对单剂量和日剂量的理解存在困难。
(3)关于单剂量形式对产品的限定。当产品权利要求中包含用药特征时,并不必然导致权利要求保护范围不清楚,如果用药特征带来产品组成和形态变化时,用药特征对权利要求包含范围具有限定作用。在本案中,单剂量形式包含了一次给予一定量药物的用药特性,然而落实到保护主题上,其实际上是对药物组合物的形式的一种描述。证据15中记载了“处方开写形式,常用的有日剂量、总剂量及单剂量三种形式”,其中的“单剂量形式”是医生写处方时对服药方法采用的一种撰写形式,与本专利对药物组合物形式描述的本意明显不同,本领域技术人员不会采用证据15的内容来理解本专利的保护范围。根据本专利整体的记载,如说明书第0166段“该药剂盒也可以包括单剂量或多剂量形式的组合物”、权利要求43和44中“多个剂量的根据权利要求1-40中任一项的药物组合物”,可以看出在本专利权利要求1中,单剂量形式是药物组合物的一种具体表现,其本质是一种产品限定而非给药方法,区别于包含多个剂量适合多次给药的多剂量形式的产品。
基于此,本领域技术人员可以理解权利要求1中“配制成单剂量形式的药物组合物”是指适合一次给予患者的药物。结合权利要求1其他特征限定,该药物含有5毫克和250毫克之间的药学上可接受的盐或以游离碱形式化合物I。因此,权利要求1的保护范围是清楚的。
基于相同的理由,请求人认为权利要求2-46不清楚的理由也不成立。
5,专利法第29条第1款和专利法第22条第2款
专利法第29条第1款
专利法第29条第1款规定,申请人自发明或者实用新型在外国第一次提出专利申请之日起十二个月内,或者自外观设计在外国第一次提出专利申请之日起六个月内,又在中国就相同主题提出专利申请的,依照该外国同中国签订的协议或者共同参加的国际条约,或者依照相互承认优先权的原则,可以享有优先权。
相同主题的发明是指技术领域、所解决的技术问题、技术方案和预期效果相同的发明。比较时,对于在先申请,所谓“主题”是指整个申请文件所公开的技术内容,不要求在后申请中某技术方案必需完整地记载在在先申请的某项权利要求中,只要在先申请作为一个整体披露了本专利技术方案的各个技术特征和整体技术方案即可。若在先申请对某一技术特征未做记载或仅做了笼统的描述,在后申请权利要求中增加了对这一技术特征的详细限定,如果所述领域技术人员基于其所知晓的技术知识不能从在先申请中直接地、毫无疑义地得到这一技术特征,则在后申请实质上补充了新内容,在后申请与在先申请不具有相同主题。
本专利为分案申请,其母案的申请号为CN200680042417.8,申请日为2006年09月13日,并要求享有US60/717558(申请日为2005年09月14日)和US60/747273(申请日为2006年05月15日)的外国优先权,最早优先权日为2005年09月14日。
证据4为本专利的专利权人在本专利优先权日之前申请的发明专利申请的公开文本,其申请日为2004年12月15日,公开日为2005年10月13日,其申请日早于本专利所要求的最早优先权日。
证据5是证据4的同族专利申请的公开文本,其申请日为2004年12月15日,公开日为2011年08月03日,其申请日早于本专利所要求的最早优先权日。
请求人认为,证据4、5分别公开了本专利相同主题的发明,因此本专利的要求享有优先权的在先申请并非首次申请,因此本专利主张的优先权日不能成立。专利权人认为,本专利技术方案未在证据4、5中公开,优先权成立。
合议组认为:根据专利法的上述规定,作为优先权基础的在先申请必须是针对相同主题的首次申请。如果申请人在提出申请之前,已经就相同主题向其他国家提出了多份申请,则只能要求以首次提出的申请为基础要求享受优先权,而不能以较晚的在先申请作为优先权基础。证据4、5作为同一申请人早于本专利优先权日申请的在先申请,其是否影响到本专利享有上述两个优先权,关键在于证据4、5是否披露与本专利相同主题的发明。
如前所述,本专利权利要求1请求保护配制成单剂量形式的药物组合物,其中含有5毫克和250毫克之间的药学上可接受的盐或以游离碱形式化合物I。本领域技术人员可以理解权利要求1中“配制成单剂量形式的药物组合物”是指适合一次给予患者的药物产品。
证据4披露一类具有抑制DPP-4的活性的化合物,证据4说明书第48-51页记载了多个具体的DPP-4抑制剂化合物,第85-103页记载具体化合物制备例,其中第85页记载的第一个实施例制备的目标化合物4即为本专利的化合物I。第105页记载了本发明化合物抑制DPP-4的活性数据。第64页披露所述化合物“药学上可接受的盐”包括无机酸如盐酸、氢溴酸有机酸如苯甲酸等多种酸的加成盐。
证据4说明书第52页披露包含所述化合物作为活性成分的药物组合物,第78-79页“制剂实施例”部分公开了下列制剂例:
口服制剂
本发明化合物 10-100mg
柠檬酸一水合物 105mg
氢氧化钠 18mg
矫味剂
水 适量至100ml
静脉内制剂
本发明化合物 0.1-10mg
葡萄糖一水合物 适量至等渗
柠檬酸一水合物 1.05mg
氢氧化钠 0.18mg
注射用水 适量至1.0mL
片剂
本发明化合物 1%
微晶纤维素 73%
硬脂酸 25%
胶体二氧化硅 1%。
证据4说明书第7页公开披露本发明的化合物和组合物给药治疗的疾病的实例包括但不限于由DPP-4介导的病症,具体为糖尿病,更具体为2型糖尿病等。
综合考虑证据4公开的上述技术信息,其披露出与本专利权利要求1最接近的技术主题是,作为示例的化合物4(即本专利的化合物I),可以其盐或者游离碱形式作为活性成分制备成药物组合物,该组合物可用于治疗DPP-4介导的病症,包括2型糖尿病。虽然证据4中还披露了具体的制剂例口服制剂,该口服制剂中活性成分的含量与该制剂的剂型、其他组分及其含量之间相关,无法将该具体制剂中活性成分的含量看作是对前述技术主题中某一技术特征的具体阐释,从而获得含有该特定含量化合物I的药物组合物。并且制剂例为口服制剂,但本专利权利要求1中未对制剂形式作出限定,理论上涵盖了药学上所有可能的剂型;权利要求1中还要求所述药物组合物为单剂量形式,即可用于单次给药的产品形式,而证据4所述口服制剂中也不是用于单次给药的产品形式。因此证据4没有披露与本专利权利要求1相同的技术方案。况且证据4也没有披露药物组合物中化合物4的含量范围5-250mg 。因此,证据4没有披露与本专利权利要求1相同的主题,不能影响权利要求1享有的优先权。
权利要求2-11对化合物I的含量做出进一步的限定,权利要求12中要求含有5-250毫克化合物I和其他抗糖尿病化合物的组合,权利要求31-46分别引用了权利要求1的药物组合物。由于涉及权利要求1的药物组合物,基于前述理由,证据4也没有记载权利要求2-12,31-46相同主题。证据10和11分别公开具有DPP-IV抑制活性的化合物,并限定了所述化合物的日剂量。证据12也公开了多种具体的糖尿病药物并公开了其常规剂量和规格。在前述理由的基础上,即使结合证据10-12也无法得到从属权利要求6-11的技术方案。因此证据4(即使进一步结合证据10-12)也没有记载与权利要求2-12和31-46相同主题,不能破坏权利要求2-12和31-46享有的优先权。
证据5是证据4的同族专利,其涉及一种具有抑制DPP-4活性的化合物,可用于治疗糖尿病,尤其是2型糖尿病,并具体公开了具体化合物和制剂例。证据5公开的药物组合物、具体制剂例的信息和证据4相同。基于前述与证据4相同的理由,对于权利要求1-12和31-46的技术方案来说,证据5(即使进一步结合证据10-12)并不是针对相同主题的首次申请,因此证据5不能破坏其享有的优先权。

2)专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定,新颖性,是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知,也没有同样的发明或者实用新型由他人向专利局提出过申请并且记载在申请日以后(含申请日)公布的专利申请文件中。
基于前述理由,权利要求1-12和31-46享有优先权,证据4和证据5公开在本专利优先权日之后不能作为现有技术来评价本专利权利要求1-12和31-46的新颖性。因此,请求人关于本专利权利要求1-12和31-46优先权不成立,继而不具备新颖性的理由不能成立。
6,关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定:创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案之间存在区别特征的前提下,如果现有技术中并未给出将该区别技术特征引入最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示,并且该区别技术特征的引入使得该权利要求的技术方案产生了有益的技术效果,则该权利要求请求保护的技术方案具备创造性。
6.1、相对于证据4、证据5或其组合(权利要求1-12、31-44)
请求人主张权利要求1-12、31-44相对于证据4、证据5或其组合不具备创造性。
合议组认为,基于前述理由,证据4和5不构成本专利的现有技术,不能用于评价本专利的创造性。因此对于请求人的这一点意见,合议组不予支持。
6.2、相对于证据7(权利要求1-46)
证据7公开了一种具有DPP-4抑制活性的化合物,并具体公开了化合物(参见中文译文第4页第0239段),所述化合物或作为活性成分的药物组合物,以及作为实例的口服制剂(参见中文译文第5页第0241段、第0346段)。
请求人认为涉案专利化合物I与证据7上述化合物相比区别仅在于结构不同,证据7进一步公开了式(I)所述DPP-4抑制剂,其中,Q可以为CO,Z可以为取代或无取代的杂环烷基,R2可以为C1-10烷基,R3可以为氢或羟基,L可以为0个原子的连接基(即化学键),X可以为芳基(C1-10)烷基。其中,当R为羟基时,其可以同所连接的环上双键形成烯醇-酮式互变异构体(参见中文译文第3页第0106段)。为了开发新的DPP-4抑制剂,本领域技术人员容易想到将母环上的取代基进行常规调整,从而得到化合物I,
合议组认为:
请求人所引用的证据7上述具体化合物2-[4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基甲基]-苄腈和权利要求1中的化合物I结构均由三部分组成,均包含氨基哌啶基团和亚甲基-苯腈基团,二者的区别技术特征包括:(1)中间的基团结构不同,涉案专利化合物I中间的基团结构为,而证据7中该具体化合物对应基团结构为;(2)各基团的空间连接位置明显不同;(3)涉案专利权利要求1中化合物I构型为(R)-3-氨基哌啶基团,而证据7中该具体化合物未显示构型。
说明书中记载了所述化合物I对血浆葡萄糖、果糖胺、糖基化血红蛋白和血浆DPP-IV的作用,还记载了化合物I分别与吡格列酮、伏格列波糖对糖基化血红蛋白和血糖的作用。基于上述区别技术特征,结合涉案专利说明书中证实的技术效果,涉案专利权利要求1实际解决的技术问题是提供一种包含结构不同的DPP-4抑制剂的药物组合物。判断涉案专利权利要求1是否具备创造性的关键在于,现有技术整体上是否给出了为了抑制DPP4、治疗糖尿病,可对证据7所述具体化合物进行结构改造,来得到涉案专利的化合物I的技术启示。
考察证据7其他部分内容可知,证据7发明内容部分第0106段还公开了所述通式化合物,其结构为式(I)所述DPP-4抑制剂(为方便评述,对该结构位置进行编号),其中,Q可以为CO,Z可以为取代或无取代的杂环烷基,R2可以为C1-10烷基,R3可以为氢或羟基,L可以为0个原子的连接基(即化学键),X可以为芳基(C1-10)烷基。其中,当R为羟基时,其可以同所连接的环上双键形成烯醇-酮式互变异构体(参见中文译文第页第0106段)。
但是,即使考虑证据7上述通式化合物的教导,并结合其对各取代基的定义,仍然无法直接得到涉案专利的化合物I,理由如下:
首先,从中间基团的结构来看,证据7说明书第0106段记载的该通式中间的基团结构和涉案专利化合物I中部的基团仍然不同,证据7说明书第0106段的通式化合物中,中部基团并非涉案专利化合物I的嘧啶二酮基团,而是基团,即使按照请求人的观点对所述取代基进行特定的选择后,得到的化合物的中部基团仍然并非涉案专利的嘧啶二酮结构。根据证据2的整体教导,本领域技术人员为了得到具有DPP-4抑制活性的新化合物,并没有动机去对中间的基团结构进行改造来得到涉案专利的嘧啶二酮结构。
其次,从通式结构的取代位点尤其是苄腈取代基的取代位点来看,证据7说明书第0106段该通式化合物上的取代主要发生在该结构1位N原子和2位C原子上,以及4位和5位C原子上,对于该结构3位N原子,从该通式化合物的结构来看,其上并未连接任何取代基团,即并不能发生取代。而从证据7公开的其他具体化合物(例如第0239段0373段列举的具体化合物)的结构来看,该结构3位氮原子在该通式中并不能发生取代,因此本领域技术人员根据证据7的整体内容没有动机在该位置上进行取代基的修饰,也没有启示在该位置连接取代基甲基-苯腈基团进行结构修饰,而且本领域技术人员无法预期在该位置用此取代基取代后其药理活性是否变化以及变化的趋势。
综上,本领域技术人员基于证据7的教导,不会显而易见地想到将第0239段的化合物中间的基团进行改造,并将结构1位N原子上的取代基移动到3位N原子上,也无法预期如此改造后得到的化合物是否仍然具有二肽基肽酶4(DPP-4)抑制活性。
在此基础上,本领域技术人员基于证据7的内容不会显而易见地获得本专利权利要求1中所含有的化合物I ,进而也不会显而易见地获得本专利权利要求1要求保护的技术方案。因此,本专利权利要求1相对于证据7是非显而易见的,同时根据本专利说明书的描述,本专利具有抑制二肽基肽酶4(DPP-4)活性的技术效果,也具备有益效果。因此,本专利权利要求1相对于证据7具备突出的实质性特定和显著的进步,具备创造性,符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-46均包含或涉及本专利化合物I。证据9中仅教导了DPP-4抑制剂可以和其他药物联用来治疗糖尿病,并未教导为了治疗糖尿病,可对现有技术的化合物进行结构改造来得到涉案专利的化合物I。证据7的其他部分也未给出获得本专利化合物I的启示。因此,基于评述权利要求1相同的理由,权利要求2-46即使相对于进一步与证据7或证据7与证据9的结合具备创造性。

6.3、相对于证据8和证据9的组合(权利要求1-46)
证据8涉及一种DPP-4酶抑制剂,其中记载,本发明为了获得具有高DPP-4抑制活性或改善的安全性、毒性等的化合物,权利要求1、9中公开了由所述通式表示的黄嘌呤化合物,其前药或药学上可接受的盐,,其中R3为任选的1-芳基烷基、苄基等(参见证据8中文译文权利要求1、9)。

请求人认为:
(1)证据8实施例2-14公开了通式为所示的化合物,其中在实施例2-14中,基团Rb分别为苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、2-氰基苄基、2-氟甲基苄基、2-溴苄基等(参见证据8说明书第0050段)。权利要求1中所涉及的化合物I和证据8所述具体化合物相比,区别技术特征在于化合物的结构不同,基于所述区别技术特征,结合说明书中记载的技术效果,确定涉案专利实际解决的技术问题是提供一种含有结构不同的DPP-4抑制剂的药物组合物。本领域技术人员根据上述实施例2-14的具体化合物,能够发现它们公开了涉案专利化合物中的氨基哌啶基团和甲基-苯腈基团,因此它们和涉案专利的化合物I不同点仅在于涉案专利含氮杂环部分是嘧啶二酮结构,而证据8则是黄嘌呤结构。
(2)进一步考察证据9,证据9也涉及DPP-4抑制剂,其中记载了“DPP-4酶是一种属于脯氨酸/丙氨酸切割后的氨基-二肽酶类的丝氨酸蛋白酶,特异性地从2位具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质除去两个N-末端氨基酸。……。DPP-4涉及葡萄糖代谢的调控,因为它的底物包括促胰岛激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)。GLP-1和GIP其在其完整的形式下具有活性;除去它们的两个N-末端氨基酸使它们失活。DPP-4合成抑制剂的体内给药防止GLP-1和GIP的N-末端降解,导致这些激素的较高血浆浓度,增加胰岛素分泌从而改善葡萄糖耐量。因此,已提议这些抑制剂用于治疗II型糖尿病患者,一种以葡萄糖耐量降低为特征的疾病”(参见该证据9说明书第1页第12-28行,发明背景部分)。证据9中还公开了同为DPP-4抑制剂下式II的化合物,并在表1中列出了这些化合物的具体结构(说明书第7页第16行-第8页第5行):。在式II的定义中,证据9明确表明式II中的D3、D4、D5可以不存在。也就是说,证据9中给出了这部分结构可以是稠合杂环,也可以是不稠合的杂环,二者所起到的作用基本相同,DPP-4抑制剂可用于治疗II型糖尿病患者,且证据9还公开了化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
(3)基于证据8、证据9以及黄嘌呤与嘧啶二酮的结构分析,所属技术领域的技术人员能够确定嘧啶二酮部分与黄嘌呤部分都具有某些相似性,如中心母核使周围基团定向,以保持有效DPP-4抑制剂作用必须的几个接触位点。另外黄嘌呤骨架在结构上与嘧啶二酮高度相似,通过结构修饰从黄嘌呤骨架有可能会跃迁为嘧啶二酮,嘧啶二酮的结合模式与黄嘌呤类衍生物相似。由证据8公开的DPP-4抑制剂化合物的结构可以看出,N上的取代基R3或者Rb伸入S1口袋,形成疏水作用,是活性必须的。8位的3-氨基含氮杂环基能够与S2口袋形成保守性氢键,是活性必需基团;而母环黄嘌呤的结构形成疏水作用,是非活性必须的。也就是说,R3或者Rb和8位的3-氨基含氮杂环基是药效基团,母环黄嘌呤是分子骨架。涉案专利的化合物系基于证据8中刚性较强的稠合环类骨架:黄嘌呤通过骨架迁越为柔韧性较强的嘧啶二酮,同时将药效团连接在嘧啶二酮的环上得到的,所属技术领域的技术人员在证据8和证据9的基础上,基于对DPP-4抑制剂化合物作用机理的分析,能够预料到变换骨架后的本申请的化合物也具有相应的DPP-4抑制活性。
综上三点分析,请求人认为,基于证据8和证据9的组合,得到本专利的化合物I并预期其具有相应的DPP-4抑制活性是显而易见的。
合议组认为:请求人的观点参考了在先的第83585号复审决定,然而,第83585号复审决定是在涉案专利申请说明书记载内容基础上,结合现有技术证据8和9评判说明书公开充分权利要求要求保护的技术方案。,而本案是在发明尚未做出之前,判断现有技术证据8和9中是否存在足够的技术启示,这种启示会引导本领域技术人员在寻找一种新的DPP-4抑制剂时,对现有技术的化合物进行结构改造,来得到涉案专利的化合物I。二者的判断基础和判断思路都不相同。
考察证据8可知,证据8公开的DPP-4抑制剂的通式化合物属于黄嘌呤衍生物,其权利要求1中描述了所述结构的黄嘌呤衍生的通式化合物,证据8的权利要求9的技术方案中进一步限定权利要求1中的部分取代基情况,其中限定R3为苄基。证据8的说明书第0050段所记载的实施例2-14实际上列举了Ran和Rb的各种选择可能,其中大部分情况下Ra为氢,n为1或2,Rb分别为苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、2-氰基苄基、2-氟甲基苄基、2-溴苄基等(参见证据8说明书第0050段)。
证据8的黄嘌呤衍生物本身和涉案专利的化合物I的结构相差甚远,且其中并未对作为DPP-4抑制剂的所述黄嘌呤衍生物的构效关系进行具体阐述。合议组认为,在未看到本发明时,根据证据8,尚不能根据证据8公开的具有DPP-4抑制活性的黄嘌呤衍生物得到涉案专利的化合物I的三部分药效基团,也不存在将黄嘌呤衍生物的通式结构替换为涉案专利的甲基-尿嘧啶基团,以及引入甲基-苯腈基团的技术启示。
证据9公开了DPP-4抑制剂的式II化合物,具体内容如前所述,证据9涉及的是一种马库什形式的通式化合物,而以马库什形式撰写的通式化合物在本质上是依据一定的构效关系理论在具体实施的化合物技术方案基础上采取概括方式撰写的定义范围,不应理解为不同的具体化合物的集合,不能认为证据9公开了包含黄嘌呤结构和尿嘧啶结构的具体化合物。
并且,证据9公开的化合物和证据8的化合物在结构上存在较大差异,即使证据9中表明所述式II中的D3、D4、D5可以不存在,这种可能也仅仅是指很对证据9中的式II化合物的结构而言的,并不意味着其它结构的化合物,尤其是证据8中的通式化合物可以按照证据9中的取代基的定义进行选择和改造。请求人的分析仅说明当得到涉案专利的化合物I之后,对其结构进行事后分析,可以从机制上合理解释其为何具有DPP-4抑制活性,但请求人的分析并不能表明证据8和证据9中存在足够的教导,会促使本领域技术人员有动机去将证据9的通式化合物或具体化合物和证据8的通式化合物或具体化合物进行组合和所述改造。相反,事实上如前所述,由于证据8和证据9本身对通式化合物的不同定义,以及各自的具体不同阐释,它们之间并不存在组合的启示。尤其是,考虑到证据9中通式II的化合物涵盖了海量的化合物,各个取代基有很多种可选基团,并且证据9中并未对构效关系理论进行具体阐述,也未说明通式中母核结构、各取代基和DPP-4抑制活性的关系,因而,即使证据9涉及的通式化合物中相应基团在特定情况下可以分别为黄嘌呤和尿嘧啶,并不意味着证据9中给出了可以将证据8中相应通式结构中黄嘌呤基团替换为尿嘧啶基团的技术启示。
即使将证据8和证据9结合起来看,也无法显而易见地获得本专利化合物I。请求人认为黄嘌呤形成疏水作用,是非活性必须,而N上的取代基R3或者Rb伸入S1口袋,8位的3-氨基含氮杂环及与S2口袋形成保守性氢键,是活性必需基团。然而上述结构和活性之间的关系,是在阅读第83585号复审决定所涉及的说明书后,即已经得知包括该案涉及的化合物I在内的多个结构相似的DPP-4抑制剂化合物,并在此基础上与证据8和证据9公开的化合物进行联系、对比后得出的结论,即上述结论是结合所述复审决定所针对的涉案专利申请、对应的两份现有技术的基础上,对三者所涉及化合物结构的共性和差异结合其作为DPP-4抑制剂的效果进行分析和总结,在此基础上得出的构效分析理论。但在本案的创造性评价中,本领域技术人员在不知晓本专利化合物I的前提下,仅基于证据8和证据9无法获得上述构效关系。因为如前所述,无论是证据8还是证据9,均并没有对构效关系进行具体阐述,两者均并未从理论上对DPP-4抑制剂的构效关系展开论述。即使研究证据8和证据9,对二者结构的共性和差异与其作为DPP-4抑制剂的效果的关系进行分析和总结,由于证据8和证据9的化合物结构差别较大,本领域技术人员仅在阅读证据8和证据9的基础上,无法根据证据8和证据9来预期具体哪个结构是活性必须,哪个结构是活性非必须,并在此基础上来进一步对结构进行改造。
也基于这个理由,本领域技术人员没有动机对证据8化合物中的黄嘌呤结构进行替换。即使本领域技术人员有动机要对黄嘌呤进行替换,由于疏水性的环有很多种,并没有明确的技术启示使本领域技术人员想到用嘧啶二酮来替换黄嘌呤结构。请求人还提到黄嘌呤通过结构跃迁会转化成嘧啶二酮。首先如前所述,仅依据证据8和证据9,尚不足以认定对于DPP-IV抑制活性来说嘧啶二酮部分与黄嘌呤部分是结构接近的基团,也不能得出黄嘌呤骨架和嘧啶二酮骨架高度相似的结论。况且,即使基于证据8中刚性较强的稠合环类骨架:黄嘌呤通过骨架迁越为柔韧性较强的嘧啶二酮,即黄嘌呤在一定条件下电子跃迁使得五元环上的双键发生位置改变,产生嘧啶二酮,然而所获得的嘧啶二酮与五元环仍处于稠合状态,这与本专利化合物I中未稠合的嘧啶二酮结构仍有较大区别。即使证据9如前所述公开了相应的环可以是稠合也可以是不稠合的,但是在构效关系不明确的前提下,本领域技术人员缺乏动机进行如上选择。
综上,现有技术中没有明确的指引使得本领域技术人员为了获得相似的DPP-4抑制剂有动机去获得不稠合的嘧啶二酮为基础的化合物。并且,无论从证据8权利要求1、9公开的通式化合物的结构,还是从第0050段公开的结构来看,对该化合物的取代均发生在7位氮原子和8位碳原子上。因此,即使本领域技术人员有动机对其证据8的通式化合物结构进行改造,还需要考虑取代基的空间位置排布,因为在骨架迁越后,仍然存在取代位置的差异,这将会对所得到的化合物的活性造成影响。对于为何本领域技术人员会有动机在嘧啶二酮结构上分别在所述特定位点引入所述氨基哌啶基团和甲基-苯腈基团,请求人虽然进行了所述构效分析,但不足以说明现有技术存在足够的技术启示,会促使本领域技术人员在寻找一种新的DPP-4抑制剂时,有动机将所述氨基哌啶基团和甲基-苯腈基团以涉案专利的连接位点进行连接,从而得到涉案专利的化合物I。
此外,本专利涉及DPP-4抑制剂,化合物的空间结构关系到其与酶结合的难易程度。如前所述证据8和证据9中化合物的取代基的结合位置与本专利存在较大不同,本领域技术人员在已知证据8和证据9化合物具有DPP-4活性的基础上,不会轻易对取代基的位置进行较大改动,从而获得本专利化合物I。
综上,证据8-9未给出为了保持或改善DPP-4抑制活性,来对现有技术化合物结构进行改造从而得到涉案专利的化合物I的技术启示,涉案专利的权利要求1中化合物I相比证据8和证据9的组合是非显而易见的,在此基础上,权利要求1相对于证据8-9也是非显而易见的,同时根据本专利说明书的描述,本专利的化合物I具有抑制DPP-4活性,包含化合物I的药物组合物实现了降血糖的有益技术效果。因此,本专利权利要求1相对于证据8-9具备突出的实质性特点和显著的进步,具备创造性,符合专利法第22条第3款的规定。
在权利要求1具备创造性的基础上,权利要求2-46均包含或涉及本专利化合物I,基于前述相同的理由,权利要求2-46相对于进一步结合证据7和/或证据9具备创造性。
6.4、相对于证据7、证据8和证据9的组合(权利要求1-46)
请求人对证据7、证据8和证据9的组合并没有详细阐述其理由。
合议组认为,如前所述,首先,本领域技术人员基于证据7的教导,不会显而易见地想到将第0239段的化合物中间的基团进行改造,并将结构1位N原子上的取代基移动到3位N原子上,也无法预期如此改造后得到的化合物是否仍然具有DPP-4抑制活性。其次,证据8同样未给出为了保持或改善DPP-4抑制活性,来对现有技术化合物结构进行改造从而得到涉案专利的化合物I的技术启示。并且,证据9公开的化合物无论和证据7的化合物,还是和证据8的化合物相比在结构上存在较大差异,它们之间尚缺少足够的结合启示;即使证据9中表明所述式II中的D3、D4、D5可以不存在,这种可能也并不意味着其它结构的化合物,尤其是其他文献中的DPP-4抑制剂化合物可以按照证据9中的取代基的定义进行选择和改造。因此,证据7、证据8和证据9之间缺少组合的启示。况且,即使进行组合,也必须考虑空间位阻关系,考虑现有技术是否存在在特定位点进行改造的明确教导,目前证据7-9中并没有给出足够明确的教导来促使本领域技术人员在特定的位点引入特定取代基团,来得到涉案专利的化合物I的技术启示。
在权利要求1具备创造性的基础上,基于前述理由,权利要求2-46相对于进一步与证据7或证据7与证据9的结合具备创造性。
6.5、相对于证据4或证据5分别与证据7、证据8和证据9的组合
如前所述,证据4和证据5并不构成本专利的现有技术,不能用于评价本专利的创造性。因此对于请求人的这一点意见,合议组不予支持。而相对于证据7-9的组合是否具备创造性,前文已经予以评述。
6.6、考虑证据10-12
证据10-11涉及作为DPP-4抑制剂的化合物,其中公开了不同的日剂量范围,证据12涉及多种具体的糖尿病药物,并列举了不同的常规日剂量。但证据10-12中同样均并未给出出于寻找新的DPP-4抑制剂,对证据7-9中的化合物进行有目的的改造,得到涉案专利化合物I的技术启示,因此,在以上组合方式基础上,即使进一步考虑证据10-12,涉案专利权利要求1-46仍然具备突出的实质性特定和显著的进步,具备创造性,符合专利法第22条第3款的规定。

7,专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定,说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
当说明书中的表述存在不清楚或者矛盾时,如果结合说明书整体内容,所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容,能够实现本发明所要保护的技术方案,解决其技术问题,并产生预期的技术效果,则说明书满足充分公开的要求。
请求人认为,1)说明书在第0183-0188段记载了化合物IV的投料量和摩尔数,而根据化合物IV分子式计算得到的分子量与根据其投料量和摩尔数计算得到的分子量不相符,且差距较大;若按照投料量来计算,则最终反应收率为50%,远低于说明书中生成的70-76%;因此本领域技术人员无法确认其最终产物;2)结合证据2来证明由于IV式化合物的卤代烃反应时反应位点不唯一,且按照SN2反应受到空间位阻的影响,最终将得到结构不同的位置异构体;而说明书中无法确认通过粗产品获得的游离碱是哪种异构体;说明书中也没有对所得粗产品的来源进行说明,对游离碱也未进行结构确认;3)化合物I的TFA盐、苯甲磺酸盐和盐酸盐的核磁氢谱和质谱数据完全相同,违反一般科学常识:如苯甲磺酸盐,其核磁氢谱和质谱数据与化合物I的苯甲磺酸盐的实际数据相差较大;4)说明书中仅记载了化合物I苯甲磺酸盐的片剂,而未记载该盐的药理实验数据;在给药化合物I对血浆DPP-4活性的实验中,没有公开化合物I的具体形式;因此无法预期化合物I的效果;5)对于联用的技术方案,本专利要解决的技术问题是提供一种治疗糖尿病方面具有改善作用的组合物,然而说明书实施例7和8仅验证了化合物I与吡格列酮或伏格列波糖联合给药的技术效果,对于其他联用方案没有验证;并结合证据3来证明药物联用的效果不可预期;即使实施例7和8也未证明联用能够取得协同的技术效果。综上,本专利说明书未公开充分。
合议组认为:
对于化学产品发明,说明书中应当记载至少一种制备方法,说明实施所述方法所用的原料物质、工艺步骤和条件、专用设备等,使本领域技术人员能够实施。本专利说明书实施例1中记载了化合物I的反应路线,其中记载了从化合物II开始经历化合物III、化合物IV到最终产物的整个流程图,包括每一步的主要反应物、溶剂和反应条件;相应地,说明书第0177-0185段详细记载了每一步反应的具体步骤和详细参数,还记载了中间产物化合物III、化合物IV的核磁数据和质谱数据。所述反应路线中主要涉及胺与卤代烃之间发生的烃基化反应,该类反应是在化学合成领域已知的常规反应类型,本领域技术人员根据上述记载的内容能够预期通过上述反应过程能够获得化合物I。请求人也并未提出证据证明通过该反应路线存在不可实现之处。
1)对于化合物IV,首先,本专利说明书已明确记载化合物IV的结构式和如何获得该化合物的反应路线,本领域技术人员根据反应路线能够获得化合物IV,并进一步在此基础上反应获得化合物I,实现本专利的技术效果。作为反应路线的中间产物之一,化合物IV的具体用量更多的体现的化合物最终的产率高低,即反应的效率如何,但并不妨碍最终能够获得化合物I这个结果。另一方面,在实际操作中往往会出现多种干扰因素,例如杂质的存在、反应过程中可能存在的损耗等等导致实际用量和理论值发生偏差。化合物IV是从化合物III与碘甲烷Mel制备得到的,说明书第0182段记载了最终将粗品在THF-己烷中结晶,得到7.6(72%)标题化合物IV。根据化学合成领域的通常做法,会将上一步获得的中间产物经过粗略的提纯,直接进入下一步,而不会先将中间产物制成纯度很高的精制品再进入下一步的反应。因此在整个反应过程已经清楚记载的前提下,化合物IV的投料量和摩尔数之间存在不对应不能说明化合物IV本身结构不清楚,也不能阻碍本领域技术人员根据该反应式最终获得化合物I。
2)关于位置异构体。证据2中化合物IV与3-氨基-哌啶二盐酸盐的反应中,虽然3-氨基-哌啶二盐酸盐中含有两个氮原子,可能产生位置异构体,然而证据1作为有机化学教科书中教导了可通过控制投料比,反应温度、时间等使某一胺为主产物,专利权人提交的反证5中也公开了相同的内容。可见虽然可能产生位置异构体,但仍能够通过一定的技术手段来降低其的含量,并不会导致不能获得化合物I。事实上证据2中在请求人引用的相同段落中公开了“化合物4在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶双盐酸”发生取代反应得阿格列汀。。。”,可见证据2也认可所述方法能够获得化合物I。所不同的是,证据2是基于该反应路线可能存在的不足之处提出了改进的方法,而这并不是本专利的发明目的。本专利的发明目的基于发现新化合物I及其抑制DPP-4的活性,制备出含有该化合物的药物组合物并用于治疗相应的疾病,而如何制备产率更高、异构体更少的化合物I并不是本专利追求的目标。本领域技术人员基于说明书中记载的内容能够获得化合物I就实现了本专利的上述发明目的之一。请求人还提交了证据13,然而如前所述,本领域涉案专利说明书中记载足以获得化合物I并预期其药理活性,合成方法中存在的产率不高、杂质等问题不会导致无法实施,证据13亦不能说明涉案专利说明书未充分公开。
3)关于氢谱质谱数据:根据本领域的一般知识,当化合物形成不同盐时,因为参与成盐的酸分子结构不同,所得的氢谱和质谱数据应当随其分子结构有所不同。而本专利说明书第0186/0188和0189段分别记载了三组核磁氢谱数据和质谱数据,经过对比,其中绝大部分氢谱数据相同,只有0189段氢谱数据中多了一组2.50(bs,2H)的峰,质谱数据则完全相同;而三组质谱数据的原子的数目均与化合物I游离碱的相应原子数相符,根据本领域的常规推断,所述三组数据表征的并不是化合物I的TFA盐、苯甲酸盐和盐酸盐,而是化合物I游离碱。对于氢谱数据,一般记录其较强的特征峰,只要能够对所测定的化合物进行表征,本领域技术人员根据该数据能够对化合物进行确认即可,并不要求在专利文献中完整地记载每一个峰值,因此0186和0188段选择其大部分峰值进行记录,0189段数据中多记载了一组峰值,两者并没有矛盾,在没有相反证据的情况下,上述氢谱数据和核磁数据能够用于确认化合物I游离碱。此外,如前所述,本专利的发明目的是获得化合物I并将其用于治疗目的,而并非探索其各个具体的可药用盐的性质;另一方面,将化合物为了制剂方便制成药学上可接受的盐是常规的技术手段,化合物结构中存在酸性或碱性官能团,则一般认为该化合物通过常规反应能够成盐。因此即使本申请并未记载TFA盐、苯甲酸盐和盐酸盐的确认数据,本领域技术人员也能够预期在获得化合物I的基础上通过常规手段能够获得上述盐。
4)对于化合物I的效果:本领域熟知,通常成盐后的化合物活性由化合物本身结构决定,因此通常能够预期成盐后的化合物也具有同样的性能。实施例中记载了化合物I的苯甲酸盐的片剂,本领域技术人员能够预期其具有化合物I相同或相似的抑制DPP-4的活性。在第0257-0266段中,清楚地描述了使用化合物I对血糖、果糖胺、DPP-4等多个指标的作用结果,根据上下文和本领域通用的表达方式,本领域技术人员能够确认此处的化合物I指的是其游离碱,并且在没有相反证据的情况下,根据前述理由也能够预期采用化合物I的常用的可药用盐也具有相似的药理活性。
5)关于联合用药的效果:将具有相似活性的药物联合使用是常用的技术手段,而且本领域已将不同机理的抗糖尿病药物联合给药以增强疗效。如前所述,本专利的发明目的在于对化合物I的研究发现,而并非在于选择哪一种药物联合方式能够取得预料不到的技术效果。本专利说明书第0019和0043段已记载了组合给药所要达到的效果,其中并没有要求联合给药必须达到协同增效的效果。根据该段记载,本领域技术人员能够理解只要联合给药能够达到通常意义上优异效果,例如增强治疗作用、减少剂量、降低副作用等等,就达到了本专利的目的。具体而言,本专利说明书实施例7和8分别已经验证了化合物I和吡格列酮和伏格列波糖联合给药的技术效果,表1显示,当使用化合物I和吡格列酮联合使用时,分别以相对于单药组略低的给药剂量,最终达到了最好的降低糖基化血红蛋白的水平,表2显示,化合物与伏格列波糖联合给药组相对于对照组(A组)具有较好的降低血浆葡萄糖水平的效果。上述实验均已证实了化合物I单独给药或与吡格列酮或伏格列波糖联合给药时均能够对糖基化血红蛋白和血浆葡萄糖有较好的降低作用,且与吡格列酮联合给药时可一定程度上降低各自的给药剂量。由此可见,实施例7和8已经证实了联合给药后能够达到本专利的预期效果。此外,其中吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,属于胰岛素增敏剂,伏格列波糖属于a-糖苷酶抑制剂,能够抑制碳水化合物分解为单糖,二者均是本领域常用的降糖药物,具有一定的代表性。实施例7和8已验证了化合物I与二者联合使用的效果,在没有相反证据证明的前提下,本领域技术人员能够预期化合物I与一些常用的抗糖尿病相关的药物联合使用也能够发挥降低血糖的作用。
综上所述,本专利说明书对化合物I的制备过程、中间产物、化合物确认和效果验证均作出了清楚完整的说明,本领域技术人员能够根据说明书记载的内容获得化合物I并预期其药理活性。

8,专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定,权利要求书应当以说明书为依据,说明要求专利保护的范围。
权利要求书应当以说明书为依据,是指权利要求应当得到说明书的支持。权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案,并且不得超出说明书公开的范围。
请求人认为,权利要求1是开放式权利要求,其中涵盖了包含化合物I和除化合物I之外的其他抗糖尿病药物联用的技术方案,而根据说明书中记载,所述联用的技术方案旨在提供具有改善作用的组合物,本领域技术人员难以预料任意联用的技术方案均能解决上述技术问题;权利要求1中涉及配置成单剂量形式,而说明书的单药试验仅提供了日剂量为25mg、100mg和400mg的试验结果,联合给药试验中仅提供了各活性成分的日剂量,本领域技术人员难以预期权利要求1的整体范围均能达到说明书记载效果。因此权利要求1得不到说明书支持,同理,权利要求2-46也得不到说明书支持。
合议组认为,基于本决定第7点理由,根据说明书的记载,并没有要求联合给药必须达到协同增效的效果,本领域技术人员能够理解只要联合给药能够达到通常意义上优异效果,例如增强治疗作用、减少剂量、降低副作用等等,就达到了本专利的目的。吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,属于胰岛素增敏剂,伏格列波糖属于a-糖苷酶抑制剂,能够抑制碳水化合物分解为单糖,二者均是本领域常用的降糖药物,具有一定的代表性。实施例7和8已验证了化合物I与二者联合使用的效果,本领域技术人员预期化合物I与一些常用的抗糖尿病相关的药物联合使用也能够发挥降低血糖的作用,在没有相反证据证明的前提下,对请求人这一主张不予支持。
其次,基于本决定第4点理由,单剂量形式是指一个个单独存在的,可供单次给药,相对独立地存在于药剂盒或药品包装中产品的具体形式,其中包含一定量的活性成分。由此可知,权利要求1中的5毫克-250毫克是可用于单次给药的组合物产品中化合物I的含量,属于药物组合物的技术特征,且单次给药剂量与日剂量之间没有必然联系。另一方面,说明书中已验证了在多个日剂量下化合物I的活性,本领域技术人员能够预期通过选择、调整用药方法,使用包含5-250mg的活性成分的药物能够达到抑制DPP-4治疗糖尿病的效果。因此请求人关于权利要求1以及权利要求2-46得不到说明书支持的理由,合议组不予支持。
根据以上事实和理由,合议组作出如下审查决定。


三、决定
维持200680042417.8号发明/ 实用新型专利权有效。
当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人作为第三人参加诉讼。


 
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